Kronik Miyeloid Lösemi (KML), kemik iliğinin kan yapıcı hücrelerini etkileyen, yavaş seyirli ancak ilerleyici bir kan kanseri türüdür. Bu hastalığın en belirgin ve tanısal özelliği, hastaların büyük çoğunluğunda bulunan Filadelfiya kromozomu olarak adlandırılan genetik anormalliktir. Filadelfiya kromozomu, 9. ve 22. kromozomlar arasındaki özgül bir translokasyon (t(9;22)) sonucu oluşan ve BCR-ABL füzyon genini barındıran genetik bir yapıdır. Bu makalede, KML tanısında Filadelfiya kromozomunun kritik rolünü, bu anormalliğin nasıl saptandığını ve hastalığın seyrini belirlemede hayati öneme sahip sitogenetik izlem protokollerini detaylı bir şekilde inceleyeceğiz.

Filadelfiya Kromozomu (BCR-ABL) Nedir ve KML'deki Rolü?

Filadelfiya kromozomu, ilk kez 1960 yılında Philadelphia'da keşfedilen ve KML hastalarının %95'inde görülen karakteristik bir genetik belirteçtir. Bu kromozomun oluşumu, 9. kromozom üzerindeki ABL1 geni ile 22. kromozom üzerindeki BCR geninin kırılması ve yer değiştirmesi (translokasyon) sonucunda ortaya çıkar. Bu birleşme, BCR-ABL olarak bilinen yeni bir füzyon geni oluşturur. BCR-ABL geni, sürekli aktif olan bir tirozin kinaz enzimi üretir. Bu enzim, hücre büyümesini, bölünmesini ve hayatta kalmasını kontrol eden sinyal yollarını anormal bir şekilde uyararak KML'nin gelişimine ve ilerlemesine yol açar.

KML Tanısında Filadelfiya Kromozomunun Önemi

KML tanısı, klinik bulguların yanı sıra laboratuvar testleriyle konur. Filadelfiya kromozomunun varlığı, diğer miyeloproliferatif hastalıklarla ayırıcı tanıda kritik bir rol oynar. Bu kromozomun saptanması, hastalığın karakteristiği hakkında net bilgi sağlamanın yanı sıra, güncel KML tedavisinin temelini oluşturan tirozin kinaz inhibitörleri (TKI'ler) ile hedefe yönelik tedavi seçeneğinin belirlenmesinde de anahtar konumdadır. BCR-ABL füzyon geninin varlığı, KML'yi spesifik olarak hedef alan ilaçların geliştirilmesini sağlamıştır.

Sitogenetik ve Moleküler İzlem Protokolleri: Tanıdan Tedaviye

KML'nin tanısı ve tedavisinin başarısı, düzenli ve doğru izlem protokollerine sıkı sıkıya bağlıdır. Bu protokoller, hem başlangıç tanısında hem de tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde kullanılır.

Tanısal Yöntemler: Karyotipleme ve FISH

• Karyotipleme (G-Bantlama): KML tanısında ilk basamaklardan biridir. Kemik iliği veya kan hücrelerinden elde edilen metafaz kromozomları incelenerek, Filadelfiya kromozomunun doğrudan görsel tespiti yapılır. Bu yöntem, yaklaşık %90-95 oranında Filadelfiya kromozomunu saptayabilir ve ayrıca hastalığa eşlik edebilecek diğer kromozomal anormallikleri de belirleyebilir.
• Floresan in situ Hibridizasyon (FISH): Karyotipleme ile tespit edilemeyen veya şüpheli durumlarda kullanılan daha hassas bir yöntemdir. BCR ve ABL genlerine özgü floresan problar kullanılarak, hücre çekirdeğinde BCR-ABL füzyon geninin varlığı hızlı ve güvenilir bir şekilde saptanabilir. FISH, interfaz hücrelerinde de uygulanabildiğinden, daha düşük orandaki anormal klonları tespit etme kapasitesine sahiptir.

Moleküler İzlem: Kantitatif RT-PCR (qPCR)

Tedaviye yanıtın izlenmesinde en hassas ve güncel yöntem kantitatif gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (qPCR) teknolojisidir. Bu yöntem, kanda veya kemik iliğinde bulunan BCR-ABL mRNA düzeylerini ölçerek, hastalığın moleküler seviyedeki yükünü belirler. qPCR, minimal rezidüel hastalığı (MRD) tespit etme yeteneği sayesinde, tedaviye ne kadar iyi yanıt verildiğini gösterir:

• Hematolojik Yanıt: Kan sayımının normale dönmesi.
• Sitogenetik Yanıt: Kemik iliğindeki Filadelfiya kromozomu pozitif hücre oranının azalması veya kaybolması. (Komple sitogenetik yanıt: %0 Filadelfiya kromozomu pozitif hücre).
• Moleküler Yanıt: BCR-ABL mRNA düzeylerindeki düşüş. (Majör moleküler yanıt: BCR-ABL/ABL oranı Uluslararası Ölçek'te (IS) %0.1'in altına inmesi).

qPCR, tedavi başarısını değerlendirmede, tedavi değişikliği kararlarında ve hatta bazı hastalarda tedavinin sonlandırılması olasılığını değerlendirmede kritik bir araçtır.

Tedavi Yanıtının Değerlendirilmesi ve İzlem Sıklığı

KML hastaları, tanı anından itibaren düzenli aralıklarla izlenir. Başlangıçta, tedaviye yanıtı değerlendirmek için daha sık (örneğin ilk 12 ay boyunca 3 ayda bir) moleküler testler yapılır. Tedaviye iyi yanıt veren hastalarda izlem sıklığı azaltılabilir. Eğer moleküler yanıt hedeflenen düzeylere ulaşmazsa veya hastalık moleküler düzeyde ilerleme gösterirse, tedavi değişikliği (farklı bir TKI'ye geçiş veya doz ayarlaması gibi) gündeme gelebilir. Bu izlem, ABL kinaz domain mutasyonlarının tespiti gibi direnç mekanizmalarının belirlenmesine de olanak tanır.

Sonuç

KML tanısında Filadelfiya kromozomu ve bunun sonucu oluşan BCR-ABL füzyon geni, sadece hastalığın ayırt edici bir özelliği olmakla kalmaz, aynı zamanda hedefe yönelik tedavi stratejilerinin temelini oluşturur. Sitogenetik ve moleküler izlem protokolleri, KML yönetiminin ayrılmaz bir parçasıdır. Karyotipleme, FISH ve özellikle kantitatif RT-PCR gibi yöntemler sayesinde, hastalığın tanısından tedaviye yanıtın değerlendirilmesine, direnç gelişiminin tespitinden uzun dönemli prognozun belirlenmesine kadar her aşamada değerli bilgiler elde edilir. Bu kapsamlı izlem, hastaların tedaviye en uygun şekilde yanıt vermesini sağlayarak yaşam kalitelerini artırmada ve hastalıkla mücadelede önemli bir rol oynar.