Plasebo ilaçlar ve etkilerine dair bir araştırma - İşte Bu Doktor

PLASEBO İLAÇLAR VE ETKİLERİNE DAİR BİR ARAŞTIRMA

Giriş

Problem

Psikoloji ana bilim dalı, yeni tanı ve iletişim, tedavi yöntemlerine önem veren bir dal olmakla birlikte özellikle geçtiğimiz yüzyılda sistematik bir şekilde gelişim göstermesiyle de önem arz eden bir disiplin olarak bilinmektedir. İşbu gelişimlerden biri olan plasebo ilaçlar ve yöntemlerin gerekli veya gereksiz ölçüde ilaç kullanımının giderek arttığı bu dönemde etkisini yeniden kazanması beklenmekte, bu yönteme dair yürütülen çalışmaların da öneminin arttığı düşünülmektedir.

Amaç

Bu çalışma bir nevi geçmişten günümüze plasebo ilaçların yaşadığı gelişimi ve evrimi açıklamaya çalışırken bu ilaçların topluma, bireye, tıp ve psikoloji bilimlerine olan faydaları açıklanacak, bu ilaçların kullanım alanlarına dair yorumlar ve tartışmalar ortaya sürülecektir.

İlgili çalışmanın araştırmacının konuya dair bilgisine ve ilgisine katkı sağlayacağı, plasebo ilaçlara dair kapsamlı bir tanıtım ve giriş araştırmasına ulaşmak isteyen bilim insanlarına ise yardımcı olması hedeflenmektedir.

Önem

Her ne kadar literatüre bu kapsamda çalışmalar olsa da COVID-19 sonrası dönemde artan psikolojik ve fizyolojik sorunlara değinen bir çalışma olmaması dikkat çekmektedir. İlgili çalışma genel hatlarıyla son yüzyılda yaşanan gelişmeleri ve kazanımları paylaşacak, aynı zamanda literatüre katkı sunması beklenen bir COVID-19 kısmı içerecektir.

Araştırmaya dair en önemli sınırlılıklar arasında araştırmacının erişim imkanı olan kaynakların ikinci elden kaynaklar olması gösterilebilir. Her ne kadar ilgili araştırma hakemli dergilerden ve akademik kaynaklarda yararlanacak olsa da herhangi bir deney veya saha araştırmaması içermemesi elbette dikkat çekici olarak nitelendirilebilir. Çalışma, bu sınırlılığı aşabilmek için çok sayıda kaynağa ve araştırmaya yer verecektir.

Yöntem

Araştırma Modeli

İlgili araştırma, araştrma modeli olarak kaynak tarama modelini benimsemiştir. Bu sayede plasebo tedavi ve plasebo ilaçlara dair özellikle geçtiğimiz 40 yılda ortaya atılan iddialar ve araştırmalar derlenecek, ilgililerin konuya dair kapsamlı bir fikir oluşturulması hedeflenebilecektir. Çalışma, bu amaç doğrultusunda çok sayıda akademik ve bilimsel kaynağı referans olarak göstermiştir.

Verilerin Toplanması

Veriler, çeşitli akademik ve bilimsel kaynağın araştırılması sonrasında toplanmış olup, ulusal ve uluslararası çevrimiçi, yerel kütüphanelere, çevrimiçi makale portallarına ve genel internet algoritmasına öncelik verilmiştir.

Verilerin Çözümlenmesi

Toplanan veriler sistematik bir şekilde çözümlenmiş olup, iddia edilen her olguya en az 2 bilimsel ve akademik kaynak verilmeye çalışılmıştır. Bu sayede çalışma, konunun tarihinden güncel tartışmalara ilerleyen lineer bir rota izleyebilmiş ve her kısmın altını doldurarak temellendirebilmiştir.

Bulgular ve Yorumlar

Plasebo Kavram, Tedavi ve İlaçların Gelişimi

Plasebo kullanımından tarihte ilk defa Sir Thomas Percival' in söz ettiği bilinmektedir (Clark, 1994). Percival, plasebo kullanımına 1803 senesinde Tıbbi Etik ismindeki yayınında değinmiştir, tanımın ve kullanımın gidere yaygınlaşması ile beraber 1811 tarihinde Hooper tıp sözlüğünde de plasebonun tanımına yer verilmiştir (Clark, 1994). 19.yy sonlarına doğru hekimler plasebo etkilerini farkına varmaya ve bu etkileri sistematik olarak çalışmaya başlamışlardır. Tedavilerde bundan yararlanmaya başlamışlardır, fakat Lous Pasteur gibi dönemin etkili bilim adamlarının baskın gelen görüşleri ve uygulamaları neticesinde belirli hastalıklara neden olan bakterilerin bulunması tıp uygulamalarında plasebolara, inanışlara, beyin- vücut etkileşimlerine olan ilgiyi azaltmıştır (Clark, 1994). İkinci Dünya Savaşından sonra yaşanan pozitif gelişmeler ile beraber 1950’lerde plaseboya olan ilgi tekrar artmıştır.

İlgili yıllarda Beecher, Pepper ve Lasagna gibi önemli bilim insanları plasebo ile ilgili araştırmaların öncülük etmişler ve bu sistematiğin günümüzdeki anlamını kazanmasında önemli rol oynamışlardır. Tartışma zemininde önemi giderek artan plaseboya olan ilgi, görüş ayrılıkları ve görüş beraberliklerini de beraberinde gündeme getirmiştir. 60lara gelindiğinde özellikle psikiyatri alanında çalışmayan hekimler tedavilerinde plasebo kullanımını desteklerken, psikiyatristler de plasebo kullanımına karşı çıkan veya plasebo kullanımını destekleyenler olarak tabiri caizse iki kampa bölünüşlerdir (Shapiro, 1960). Plaseboya karşı olan hekimlerin dönemin psikolojik faktörleri daha az dikkate alan ve geçerli tedaviler olarak cerrahi ve farmakolojik uygulamaları merkeze alan yaklaşımına yakın oldukları ve bu sebeple faydası net olarak ortaya konulamayan plasebo uygulamalara da karşı oldukları iddia edilebilir (Shapiro, 1960).

Görüldüğü üzere plasebo ve plasebo etkisinin nasıl ortaya çıktığı ile ilgili tartışmalar modern tıp tarihinde uzun bir süredir devam etmektedir, zira plasebo ve etkisine bakış açısı hastalığa olan bakış açısına göre değişiklik göstermektedir. Bu durumun ortaya çıkmasında geçmişten günümüze tıp tarihinde iki tür hastalığın varlığı kabul edilmiş olması etkili olmuştur. İlk olarak hastalığı kendine özgü, bağımsız bir varlık alanı olarak gören ve bu anlayışla ele alınması gerektiğini savunan “hipokratik” anlayış, bir diğer yaklaşım olarak ise hastalıktan çok hasta bireyin yaşamöyküsünü esas alan “fizyolojik tıp” yaklaşımı olarak tanımlanabilmektedir. Hipokratik tıp insanda var olan hastalığı, fizyolojik tıp hastalık içindeki insanı dikkate almıştır. Günümüze kadar bu iki anlayışı savunan tıp bilimciler arasında anlaşmazlık yaşanmış fakat modern tıbbın sunduğu gelişmeler ile beraber hipokratik tıp, fizyolojik tıp anlayışına karşı önemli bir kabul edilebilirlik kazanmıştır.

Dolayısıyla hipokratik tıp hastalığı özel bir entite olarak görmekte ve ilgili tedavide de o hastalığa ait spesifik etkeni araştırmaya odaklanmaktadır. Bu tıp anlayışı işlevsel, istenilen tedavi bağlamında spesifik (özgül) olmayan etkenleri dışlayan, yalnızca nedene odaklı tedavi yöntemlerini ön plana almaktadır – bu anlayışın yaygınlaşması ile beraber plasebolara olan ilgi ve saygı da artmaktadır.

Plasebolar, kimyasal bir maddeyi etki kazandırmak ya da kimyasal maddenin mevcut etki mekanizmasını arttırmak haricinde de birçok nedenden kullanılmaktadır, fakat en sık kullanım alanları arasında tedavisi olmayan ya da tedavisine hekim tarafından gerek görülmediğine karar verilen hastanın cesaret ve moralini için ilaç yerine kullanılmaları bulunmaktadır. Plasebo etkiyi oluşturmada plasebodan da önemli olan bazı faktörler bulunmaktadır. Bunlar;

Hastaların pozitif inanç ve beklentileri,
Hekim ya da sağlık çalışmalarının pozitif inanç, dinamik ve iyi ilişkiler, ve,
Uygun hasta ve hastalıkların bulunması olarak açıklanabilir.

Plaseboların kullanıma bakıldığında plasebo tedavisinin, ameliyattan hasta hikayesi almaya kadar geniş bir alanı kapsadığı anlaşılmaktadır. 1955 yılında plasebo etkinin öncülüğünü yapmış olan Beecher (1961); ilaçların neden olduğu ruhsal değişiklikler, anksiyete, ameliyat sonrası yara ağrıları, deniz tutması soğuk algınlığı, ağrı ve öksürük gibi olayların %35’inde plasebo etkiyi belirlemiştir. Yakın zamanlarda astım, göğüs anjini, koroner arter ve konjestif kalp yetmezliği hastalıklarının mortalitesinde plasebonun etkisinden bahsedilmektedir. Örneğin; yapılan bir araştırmada plasebo tedavisi uygulanan bronşiyal astım hastalıklarının %66’sında, yapılan başka bir çalışmada herpes simplex virüsü olan hastaların %80 gibi yüksek bir oranla iyileşme belirtisi gösterdiği bulguları kayıt edilmiştir (Kayaalp, 1987). Fakat, hastanın ruhsal durumunun, hastalığına karşı tutum ve davranışlarının, heyecanlanma seviyesinin, ağrı, anksiyete, depresyon ve iştahsızlık vb. semptomların ve otonum sinir sistemi bozukluklarından bazılarının plaseboya iyi yanıt verdiği; ateş, organik bozukluklar, midriyazis gibi somatik durumların plaseboya yanıt vermediği belirtilmiştir (Beecher, 1961).

Bu sebeplerden dolayı hastaların plaseboya yanıtını etkiyen faktörlere de değinmek gerekir.

Araştırmacılar, plasebo yanıt oranlarının daha yüksek sosyal destek düzeyleri ve daha yüksek sağlıkla ilgili ve kendi kendine değerlendirilen zihinsel ve fiziksel işlevsellik düzeyleri gibi özelliklerle ilişkili olduğunu bulmuştur (Turner, 1994).

Çalışma ayrıca hastaların plaseboya yanıt vermelerinin tedavinin güvenilirliğine ilişkin algıları, doktorlarına duydukları güven ve tedavinin etkinliğine ilişkin kendi inançları ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

Aynı zamanda araştırmacılar, hastaların plaseboya verdikleri yanıtın tedaviye ilişkin beklenti düzeyleri, doktorlarına duydukları güven ve ilacın etkinliğine ilişkin inançları ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Hastaların plaseboya verdikleri yanıtın depresif semptomlarının şiddetiyle ilişkili olmadığını da ifade edilmektedir (Wager & Atlas, 2015).

Plasebo tedavisinin gerçekliğini ve işlevselliğine dair önyargıları olmayan hastaların tedaviye yanıt verme olasılığının daha yüksek olduğunu tespit edilebilmektedir. Aynı doğrultuda bir başka sonuç ise plasebo tedavisine daha şüpheci yaklaşan hastaların tedaviye yanıt verme olasılığının daha düşük olduğunu göstermiştir.

Hastanın motivasyon düzeyi gibi diğer faktörlerin de hastanın plaseboya verdiği yanıtı etkilemesi mümkündür. Bütün bu araştırmalar ışığında plasebo tedaviye yanıtı etkileyen faktörler şu şekilde sıralanabilir (Turner, 1994 & Wager & Atlas, 2015);

• Genetik ve ilgili psikolojik değişkenler.

• Çevresel faktörler. Bu faktörlerin arasında;

• Hekim-hasta etkileşmesi,

• Tecrübelerin etkilediği algılar, ve,

• Tedavinin yapıldığı ortam, mekan bulunmaktadır.

• Stres.

• Tedavi süreci.

• Klinisyenin ve hastanın tedaviden beklentileri .

• Plaseboyu uygulayan kişiye ait faktörler.

• İlgi.

• Sempati.

• Empati.

• Yakınlık.

• Ilımlı olmak.

• Prestij.

• Hastalığa ait faktörler (örneğin ağrı karakteristiği).

Farmakolojik açıdan etkisi olmayan veya uygulandığı durum için etkisi olmayan ilaç olarak tanımlanan plasebo, tıp dünyası açısından etkisiz kabul edilse de hasta tarafından tedavi eden ajan olarak algılanmaktadır. Yalancı ilaç olarak anmanın mümkün olduğu bu ilaç birçok patolojik durum için etkili olduğu açık bir şekilde gözler önüne sermektedir (Rentchnick, 1985). Tıbbi bilgilerin ve olanakların sonuç vermekte zorlandığı durumlarda veya tamamen bilinçsiz olarak yapılan uygulamalarda bu etkiden önemli ölçüde yararlanılmıştır.

Belirtmek gerekir ki literatürde plasebo yanıtını etkileyen faktörleri incelemeye alan değişik araştırmalara rastlanmaktadır. Bu araştırmalar arasında plasebo tedaviyi iyi açıklaması beklenilen çalışmalardan biri plasebo etkide rol alan bir faktör olarak, tedavide kullanılan psikolojik telkinin üzerine yoğunlaşmıştır; İki aerobik egzersiz grubundan birinci grubun elemanlarına, eğitim programının hem aerobik kapasitelerini artıracağı hem de psikolojik olarak iyi olacakları telkininde bulunulmuştur. İkinci gruba ise programın sadece biyolojik etkilerinden bahsedilmiştir. On haftalık bir eğitim programından sonra yalnızca birinci grubun kendi görüşlerinde, önemli oranda olumlu etki gözlendiği saptanmıştır. Bu araştırmaya göre psikolojik değişiklikler, biyolojik değişikliklerden önce olmaktadır ve beklentiler egzersiz etkilerini artırmaktadırlar (Ojanen, 1995).

Bir başka kapsayıcı araştırma ise ilacın uygulanması sürecinde sunulacak ilaç bilgisinin, plasebo cevaba olan etkisini inceleyen bir araştırma olarak 1998 yılında Norveç'te gerçekleştirilmiştir. Bu kapsamda kas spazmı rahatsızlığı olan 6 farklı grup hastaya, kas gevşetici olarak Karisoprodol ve plasebo olarak laktoz verilmiştir. Stimülan veya kas gevşetici gibi farklı matriks bilgilerin, ilaç ve plasebo uygulamayla beraber verildiği hastalardan elde edilen sonuçlara göre; hastaya ilacı verirken sunulacak ilaç bilgisi, plasebo etkiyi oluşturabilmekte, diğer bir deyişle ilaçtan beklenen fizyolojik değişimi gerçekleştirmektedir (Flaten, 1999).

Bir başka önemli konu olan cinsiyete dair gerçekleştirilen bir araştırma ise bu plasebo ilaçlara tepkinin bu bağlamda farklılık gösterip göstermeyeceğini ortaya koymuştur. Plasebo etkide cinsiyetin etkisinin araştırıldığı ilgili çalışma, 2001 yılında ABD' de, majör depresif rahatsızlıkları olan 501 kadın ve 375 erkek hastada yapılmıştır. Çiftkör (double blind) olarak yapılan araştırmanın sonuçlarına göre; Fluoksetine ve plaseboya gelişen yanıt kadın ve erkek cinsiyeti bakımından farklı değildir (Casper et al., 2001).

Etkisiz bir madde için plasebo etki belli bir semptom veya hastalıkta meydana gelen iyileşmenin tamamı olarak kabul edilmekle birlikte etkili bir madde söz konusu olduğunda ise plasebo etki, gözlemlenen değişiklikle ilacın farmakolojik etkisinden beklenen sonuç arasındaki farklı ifade eder. Başka bir ifade ile tedavi ile sonuçlanan etki esasen farmakolojik ve plasebo etkilerin toplamı ile meydana gelen etki olarak ifade edilebilmektedir. Plasebo etki ilaçlardan alınan olumlu dönüşleri taklit edebilir, gizleyebilir, potansiyelize edebilir veya engel teşkil edebilir. İlaç dünyasında bireysel farklılıklar hastanın tedavi planına uymaması, beraber alınan farklı ilaç veya maddenin oluşturduğu etki ilaca cevap uyanık olmalıysa

Bütün bu veriler eşliğinde, plasebo kullanımının tarihsel gerekçelerini şu şekilde özetlemek mümkündür:

Yeni ilaçların, ilaç etkinliği araştırmalarında, nonspesifik etkilerin kontrolü için gereklidir.
Tedavilerin etkinliğini ölmek maksadıyla kullanılabilir.
Hekimler psikolojik hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçların hasta üzerinde oluşan etkilerini tanımak için kullanılmaktadırlar.
Plasebolar bilinmeyen olarak kullanıldıklarında hastaların ve gözlemcinin önyargısını elimine eden araçlar olmaktadırlar.
Plasebolar hastalığın doğal seyrine bağlı olan değişimleri, ilaç etkisine bağlı olanlardan ayırt ettirirler.
İlaçların etki mekanizmalarının incelenmesinde önemli bir araçtır.

Plasebonun Terim Anlamı ve Kavramın Genişletilmesi

Latince bir kelime olan ‘plasebo’, “hoşnut edeceğim” anlamına gelmektedir; ilaç ya da deva maksadıyla alınan bir kavramın öznel olarak olumlu etkisini ima eder. Bu kavramın tersi ise ‘nocebo’ olarak ifade edilmektedir, “zarar vereceğim” anlamına gelir ve olumsuz bir öznel yaşanmışa göndermede bulunur (Gotzsche, 1994).

Brody (1982) plasebo etkisinin 4 tanımı olduğunu savunmuştur. Bunlardan biri yukarıda bahsi geçen tedavideki özgül ve özgül olmayan etkiler olmakla birlikte diğer tanımlar yine bu anlatıya yakın anlamlar içermektedir. Bunlar;

Tıbbi biyoloji olarak etkisiz ilacın ortaya çıkardığı tedavi ile sonuçlanan etki,
Bir ilacın farmakolojik özelliği ile açıklanmayan tedavi edici etki, ve
Tüm tedaviler için ortak etki olarak ifade edilebilmektedir.

Brody (1982), bu 4 tanımı içeren kapsamlı bir tanım olarak plaseboyu; doktor açısından tedavi edilen durum için özel bir etkinlik göstermeyeceğine inanılan ve simgesel etkisi için yararlanılan tıbbi bir tedavi şekli veya tedaviyi hızlandırmak amacıyla yapılan girişim, olarak açıklamıştır.

Bu tanımı daha da kapsamlı hale getiren ve toplumbilimci ünvanı ile de anılan Forrester, (1997) plasebonun “deneye dayanan bilimsel tıbbın savlarının test edilmesine yarayan ilaç” olarak tıpta yaygın bir kullanımı olmasına rağmen, plasebo etkisinin asla bu tanımla sınırlı kalmadığı fikrindedir. Modern tıp uygulamaları ve kabulleri Forrester’ın bu eleştirisinde oldukça haklı olduğunu ifade etmektedir, nitekim plasebo etkisini tanımlama gereği bile duymadan hayvan deneylerinde bile plasebo kontrol grubu kullanıldığı (Dachir et al., 1993 & Sachdev et al., 1993) açıkça görülmektedir. Forrester’e göre plasebo etkisi hekim veya kliniğin havasını, hekimin karşılaştığı sorunlar karşısında fikir yürütme şeklini, hastayı dizginleme veya sakinleştirme uğraşları ve özellikle hekimin yarattığı güven ve anlayışı da içermesi gerekmektedir.

Forrester aynı zamanda plasebo etkisinin güç ilişkileri ile de bağlantılı olduğunu savunmaktadır. Ona göre hekimin hastayı daha iyi hissetmesini sağlaması da plasebo etkisinde önemli rol almaktadır. Forrester bu konuda birçok çalışma yapan Spiro’ya (1986) dayanarak sadece hekim ve hasta ilişkilerinin değil, gelişen ve değişen yüksek teknolojinin de plasebo etkisine dahil edilmesi gerektiğini tartışmaktadır. Ona göre plasebo etkisinin söz konusu olabilmesi için hasta olarak nitelendirilen bireylerin kendilerine yapılacak olan işlemden kesinlikle habersiz olması gerektiği için bu durumun hile, yalan ve aldatma ile ilişkilendirmiş, “Hastanın hile ile tedavi edilmesini zorunlu hale getiren herhangi bir tedavi yöntemi haklı olur mu?” sorusunu gündeme getirerek plasebo etkisinin farklı bir bakış açısı ile tartışılmasına yol açmıştır.

Plasebo tedavilere dair etik tartışmalarına ağırlık veren tek bilim insanının Forrester olduğunu ifade etmek pek de isabetli olmayacaktır, zira kendisinin de onyıllar süren tartışmaların etkisinde kaldığı tahmin edilebilir.

Plasebo ve Etik İlişkisi

Tıp ve psikoloji bilimleri plasebonun saygın, veya en azından kabul edilebilir, bir tedavi yöntemi olduğunu saptadığından beri bu yöntemin etik sorunlarına dair tartışmalara sahne olmaktadır. Örneğin, plaseboyu potansiyel etkililiği ve toksisitesiyle bir medikal tedavi yöntemi olarak görmek plasebo uygulamasını etik olarak bakıldığında haklı kılmakta mı, veya plasebo, klinik çalışma sonuçlarında genel olarak kendine yüklenen eleştiri dolu ifadeyi (x ilacı plasebodan daha iyi değildir yani x ilacı işe yaramaz) hak etmekte mi?

Bugün plasebo ve plasebo etki, biyolojik ve farmakolojik açıdan kanatlanmış ve tartışılmaz bir gerçek olarak karşımıza çıkmaktadır – plasebo, yalnızca hasta memnuniyeti için değil ona yararlı olmak için de uygulanan bir tedavi yöntemidir (Wager & Atlas, 2015).

Bu aşamada belirtmek gerekir ki ilk olarak 1964 senesinde hekimlerin insanların üstünde uygulayacakları tedavi süreçlerine dair bir uluslararası anlaşma olarak yürürlüğe giren ve 1996 senesinde yapılan değişiklik ile plaseboaya dair maddeleri ile günümüzde de geçerliliğini koruyan Helsinki Anlaşması kapsamında da plasebo ve etik tartışmasına da değinilimiştir. Öyle ki, plasebo; “kanıtlanmış bir tanı ve tedavi yönteminin bulunmadığı çalışmalarda plasebo kullanımı dışlanmaz” şeklinde yer almakla birlikte yakın tarihte yapılan değişiklikler ile beraber “kanıtlanmış tedavi olsa bile araştırılan yöntemin, güvenirliliğini etkinliğini belirlemek için bilimsel çalışma yapmanın zorunlu olduğu durumlarda ve kanıtlanmış en iyi tedavinin uygulanmamasının hastaya ilave ciddi veya geri dönüşüz zarar vermeyeceği durumlarda; kanıtlanmış en iyi müdahaleden daha az etkili bir müdahale veya plasebo kullanımı veya müdahalede bulunmama” kapsamı ile kendine yer bulmuştur (Çelik & Karataş, 2022).

İlgili sözleşmeden de anlaşabileceği üzere etik tartışmaların önemini yitirdiği alanlardan biri klinik araştırmalar ve bu araştırmaların konusu olabilecek tehlikeli ölçüdeki hastalıklardır. Klinik araştırmalarda ise eğer çalışma konusu hastalık için hali hazırda referans olarak kabul görülebilinecek iyi bir ilaç bulunuyorsa ve hastalık selim doğada değilse, hastayı bu ilaçtan mahrum bırakmamak gerekmektedir. Örneğin; kardiyotonik ilaç çalışmalarında referans ilaç olarak kabul görülen digoxin bulunduğu halde plasebo ilaç vermek hastaya yarar değil aksine zarar veren bir tutum oluşturmaktadır (Schulz, 1975). Fakat bu hastalık için kabul gören hiçbir tedavi yöntemi bulunmuyorken veya hastalık selim bir doğaya sahipse plasebo uygulamasının yerinde bir uygulama olduğu kabul edilebilmektedir (Reynaud, 1987).

Dolayısıyla anlaşılıyor ki plasebo, hasta açısından kesinlikle bir tehlike arz etmemelidir - hastaya sağlamış olduğu yarar, zararlarından çok daha fazla olmalıdır. Kabul edilebilen tehlikeler ve kabul edilemeyen tehlikeler arasındaki sınır, ilişkili olduğu çalışma konusunda hiçbir çıkarı olamayan akademik bir heyet tarafından belirlenmelidir (Spriet, 1986).

Hasta bireylere dahil edildikleri çalışma ile ilgili bilgiler verilirken plasebo alabilecek olmaları durumunun söylenmesi, bu hastalarda farmakolojik ilaçlara karşı bile güvensizlik ve ilacın etkinliğinde azalma oluşturması söz konusudur.

Plasebonun günlük klinik pratikte kullanılmasına başka bir karşı çıkış nedeni, plasebo uygulamadaki hiledir. Bu görüştekilere göre hileli uygulamalar, doğaları gereği, normal sorumluluk sınırlamalarından kaçmaya yönlendiricidir ve bu nedenle kolayca yaygınlaşabilirler. İlaç şirketleri, ilaç heveslisi hastalar, ve meşgul hekimlerin gerekli gereksiz ilaç kullanımını arttırıcı baskıları plasebo kullanımında artışa, dolayısıyla da klinik pratikte saf plasebolardan çok, saf olmayanlar kullanıldığından ilaç toksisitesinde artışa, tıpta diğer hile türlerinin daha genel bir teşviğine, ve hasta-hekim arasındaki güvenin kaybolmasına yol açabilmektedir (Bourne, 1978).

Görülebilir ki plasebo ilaçlar, günlük uygulamada bilinçsiz, eleştiriyi hak eder ve aşırıya kaçacak ölçütlerde kötüye kullanılabilmektedir. Ancak, başka sağaltım seçeneği bulunmadığında, mevcut aktif ilacın etkisini kuvvetlendirmede ve birçok işlevsel bozuklukta plasebonun sağladığı yararlar da göz ardı edilmemektedir.

Plasebo Etkinin Özellikleri

Tıpkı her ilaç veya tedavi yöntemi gibi palsebonun da uygulandığında bireyde çeşitli reaksiyonlar vermesi beklenmektedir. Dolayısıyla plasebo reaksiyonu, veya plasebo ilaca verilen reaksiyon, plasebo uygulanmış olan bireyde gözlemlenen değişikliklerin bütünü anlamına gelmektedir. Bu değişiklikler olumlu olmakla birlikte istenmeyen etkiler veya şiddetli semptomlar gibi olumsuz (nosebo) sonuçlarla da doğurabilmektedir. Herhangi bir değişikliğin gözlenmediği durumlar ise Iplasebo rezistansı olarak ifade edilmektedir. Ancak, plasebo tedavinin neredeyse bütün hastalıklar üzerinde birtakım etkilerinin olması sebebiyle, plasebo rezistansı durumunda değerlendirmenin objektifliği kuşku uyandırmalıdır (Giraud, 1984).

Plasebonun olumlu etkileri çok ciddi patolojik durumlarda da gözlemlenebilmektedir. Genel olarak çeşitli hastalıklarda plasebonun semptomlar üzerinde %26-58 arasında yararlı etkisinin olduğu tespit edilmiştir ve bu oran tedavi kolaylığını arttırmak için ortalama olarak %30 olarak kabul edilebilir (Rentchnick, 1985). Psikosomatik ve işlev bozuklukları gibi daha özel olarak nitelendirilebilecek vakalarda ise bu oran %60’ a kadar çıkabilmektedir (Marie, 1972). Psikiyatride, özellikle anksiyete tedavilerinde plasebo etkinin çok önemli bir yeri olduğu kabul edilmektedir. Akut depresyonda ise plasebo etki ile, veya spontan iyileşme sebebi ile iyileşme, %45 civarlarında kaydedilmiştir (Wager, 2011) – her ne kadar bu iki sebep arasındaki farkları ayırt etmek oldukça zor olsa da bu tip süreçlerde plasebo tedavinin öneminin yadsınamayacağı anlamı çıkartılabilir.

Sonuçların benzer olabileceği durumlarda dahi plasebo etkileri farmakolojik etkiden ayıran bazı özellikler olduğu düşünülmektedir. Her ne kadar plasebo tedavinin modern tıp ile beraber etkisi artsa da geçtiğimiz yüzyılın özellikle ilk yarısında bu tedavi yöntemlerinin etkisinin kısa sürdüğü, zamanla azaldığı ve kaybolduğu, yan etkisinin olmadığı gibi sebepler ile plasebo farmakolojiye dahil edilmemiştir. Fakat bazı çalışma ve araştırmalarda bu etkinin uzun süreli olabileceği ve %40 gibi bir oranla yan etki ve istenmeyen etkiler gösterebildiği ortaya atılmıştır. Bugüne bakıldığında plasebonun ilaçlara benzer birtakım farmakolojik özellikler gösterdiği kabul edilmektedir - aradaki en önemli fark belki de etkinin şiddetidir.

Plasebo tedaviler de tıpkı her tedavi yöntemi gibi istenmeyen etkiler ortaya çıkartabilmekte; az veya çok sayıda ve şiddette yan etkiler oluşturabilmektedir. Nosebo etkiler genelde %7-36 arasında seyredilmektedir, aynı zamanda etkili bir maddeden sonra verilen plasebo istenmeyen etkilerde ekin maddeyi taklit etme olasılığı yüksektir (Rentchnick, 1985). Oldukça sık karşılaşılan nosebo etkiler yorgunluk, uyuşukluk, konsantrasyon bozukluğu, bulantı, kusma, baş ağrısı, mide bulantısı, tremorla beraber dermetit, anjionörotik ödem olmakla birlikte pek sık rastlanmasa da plaseboya bağımlılık vakaları da kayıt edilmiştir. Bu tip bağımlılıklar çok nadir rastlanılan durumlar olup kişilik özellikleri ile açıklanmıştır (Flaten, 2020).

Ayrıca kullanım durumunda olan ilaç ve plasebo arasında reaksiyonlar olabilir. Aynı olan plasebo solüsyon telkine bağlı trankilizan veya psikosimülan etki gösterebilmektedir.

Kime, Nasıl, Neden: Plasebo Etki Mekanizması

Her ne kadar plasebo ilaçlara ve plasebo tedavilere dair öğreti ve uygulama giderek artan önemde bilgiye sahip olsa da, kullanımı oldukça yaygın olan plasebonun etkisi hala tam olarak anlaşılabilmiş değildir; genel olarak bunun psikolojik, doğada var olduğu kabul edilmiş ve kişilik özelliklerinin belirleyici özellik taşıdığı ileri sürülmüştür. Fakat paylaşılan açıklamalar dahilinde kabul edilebilir ki bütün hastaların plasebodan aynı oranda yararlanmaları mümkün olmamaktadır. Plaseboya verilen yanıt açısından değerlendirme yapıldığında iki tür hastadan söz etmek mümkündür.

Plaseboya yanıt verenler: Plaseboya duyarlı bu bireylerin çevreden aldıkları mesajlara karşı daha duyarlı oldukları öne sürülmektedir.
Plaseboya yanıt vermeyenler: Plaseboya dirençli bu olguların daha çok kuşkucu ve güvensiz bireyler oldukları öne sürülmektedir.

Uluslararası bilim dünyası, plasebo etki mekanizmasını önemli ölçüde anlayabilmek için birbirine önemli ölçüde zıt olan grupların psikolojik özelliklerine ve farklılıklarına dayanan çeşitli araştırmalar yapmış, ancak değerlendirme yapmaya olarak tanıyacak sonuçlar elde edilememiştir. Belirtmek gerekir ki plaseboya verili bir tedavi süreci için olumlu veya olumsuz yanıt veren bireylerin zaman içerisinde aynı hastalığın tedavisinde veya başka hasatlıkların tedavisinde aynı tepkileri vermesi de her zaman söz konusu olmamaktadır.

Belirtmek gerekir ki hastalığın iyileştirilmesinde iki önemli faktörün önemi göz ardı edilemez: hastanın iyileşme ve hekimin iyileştirme isteği. Bu bağlamda incelendiğinde, genel olarak, hastanın tedavi isteğine hekimin katkılarıyla plasebo etkiye en üst düzeyde yanıt alınacağı bilinmektedir.

Plaseboya verilen yanıt yaş, cins ve sosyal statü faktörlerinden de az da olsa etkileniyor olsa da hastanın psikolojik durumunun etkisinin çok daha fazla olduğu varsayılmaktadır. Plasebo etki bunlar dışında hekim ve çevreye de bağlıdır - çift kör olarak aynı metodu kullanan tıbbi ekiplerin aynı sonuçları elde etmemesi plasebo etkide çevre faktörünün belirleyici etkisi anlaşılmıştır. Aynı zamanda hastaneye yatarak hekim kontrolünde tedavi olan hastalarla ayakta tedavi olan hastaların tedaviye yanıtlarının çok farklı olduğu kaydedilmiştir (Chadha, 1977).

Söz konusu olan mekanizma ne tür olursa olsun plasebo etkinin varlığından söz edebilmek için şu iki koşul kesinlikle gerekmektedir:

Hastalık süreci veya semptomlar zaman içinde veya hastadan hastaya değişkenlik özelliği göstermektedir. Bireyin savunma mekanizması bozan çok ciddi bozukluklar haricinde hastanın savunma mekanizması ve iyileşme gücü direkt olarak hastalığın nedenleri üzerine veya hastalığın kontrolünde olduğu santral sinir sistemine etki eden psikolojik birtakım faktörler hastalığın gidişatının değişmesinde etkin rol oynayabilmektedir. Dolayısıyla hastalıkla hali hazırda mücadele edebiliyor olması şartlardan birini oluşturmaktadır (Burge, 1978).

Ortada her zaman bir hasta hekim ilişkisi söz konusu olmalıdır. Hastalar şüphesiz hekimin aracılığı olmadan çeşitli ilaçlara plasebo yanıtı verebilmektedirler - buna aspirin alımından sonra ilaç henüz ilaç absorbe olmadan baş ağrısının anında geçebilmesi örneğini vermek konuyu daha anlaşılır kılabilir, fakat plasebo etkisini maksimum düzeye çıkaran hasta –hekim arasındaki gerçek dinamik ilişkidir. Hemen hemen bütün hastaların ortak noktası korkudur, hasta ve hekimlerin ortak noktası ise umuttur. Psikoanalitik transferans kavramı bunun bir örneği olarak verilebilir; hasta, geçmişte bazı objelere yönelik duygularını (anne-baba, öğretmen) yeni objelere transfer edebilir (hemşire, hap, iğne veya bir EKG monitörü). Plasebonun konrol bireylerinde gerçek hastalarda yaptığından daha az pozitif veya negatif etki yapmasının nedeni hastanın stres altındayken savunma mekanizması olarak transferansı kullanması durumu söz konusu olabilmektedir (Burge, 1978). Dolayısıyla ortada hastanın güvendiği veya otoriteresine saygı duyduğu bir hekim ve bu hekimle kurulan bir hasta-hekim ilişkisinin varlığı bulunması da ikinci şart olarak tespit edilebilir.

Her ne kadar plasebo etkisinin en önemli unsurlarından biri psikolojik kabul ve süreç olsa da, plasebo etkiyi yalnızca psikolojik temellerle açıklamak doğru değildir, fizyolojik araştırma ve çalışmaların yapılması gerekir – yapılan araştırmalar plasebonun analjezik etkisinin morfin antagonisti nalokson ile ortadan kaldırmanın mümkün olduğunu göstermiştir (Field, 1984).

Bütün bu tartışmaları kapsayan plasebo etki mekanizmasına yönelik üç teoriden söz edilmektedir, fakat bu teorilerin her birini tek başına düşünmek isabetli olmayacaktır, zira her bir modelin, plasebo etkinin bir özelliğine odaklandığı, diğer bir deyişle plasebo etki mekanizmasında modellerin birlikteliğinin söz konusu olduğu bildirilmektedir.

Plasebo etkiyi açıklayan modeller aşağıda tanımlanmaktadırlar:

Opioid (Narkotik) Model.
Koşullanma Modeli.
Anlamlandırma Modeli.

Opioid (Narkotik) Model

Plasebo etkinin etki başlangıcını açıklayan bir model değildir. Bu model analjezik plasebo etkiyi (Plasebojenik etki), plasebo etkinin analjezik özelliği ile ilişkilendirmektedir. Plaseboya cevap verenlerde endorfin seviyelerinin vermeyenlere oranla daha fazla olduğu bildirilmektedir. Kronik ağrısı olan hastaların serebrospinal sıvılarındaki endorfin pikleri incelenerek, internal narkotik sekresyon ve plasebojenik etki arasında doğrudan bir ilişki olduğu anlaşılmıştır. Ancak, her ne kadar endokronolojik çerçeve ile plasebo etki arasında bir ilişki olsa da, opioid model ne plasebojenik etkinin başlangıcını, ne de nonanaljezik plasebo etkileri aydınlatabilmektedir (Field, 1984).

Koşullanma Modeli

Bu modele göre ise plasebo etkiler tedavi durumuna ya klasik ya da "operant" koşullu olarak belirmektedir - geçmişteki bir sağlık problemini başarıyla çözmüş eski bir deneyim koşullanma stimülanı olarak ortaya çıkmaktadır. Örneğin hekimin hastaya karşı olan tutum ve davranışı, beyaz önlüğü, hekim ofisi, bu ofisin atmosferi gibi faktörler plasebo etkinin başlaması için yeterlidir. Ayrıca bu modelin savunduğu görüş, hayvanlardan deneysel olarak elde edilen plasebo etki bulguları ile de desteklenmektedir. Ancak bu model bireylerdeki beklenen plasebo cevabın, kimi zaman neden gerçekleşmediğini açıklayamamaktadır.

Anlamlandırma Modeli

Brody'nin (1982) bu modelinde plasebo etkiler terapötik durumun kültürel ve sembolik etkileri aracılığıyla başlamaktadırlar. Örneğin klinik ortamın karmaşık olan bileşenlerinin, plasebo etkiyi başlatmada potansiyel bir anlamı bulunmaktadır ve bu anlam, hasta-hekim iletişimde yerleşik olan sinyallere ve hastanın bu sinyalleri yorumuna dayandırılmaktadır. Model geniş ve kavramsal olarak tutarlı tanımlanmaktadır - ancak yine de empirik olarak test etmenin zor olduğuna işaret edilmektedir.

Belirtmek gerekir yukarıda kısaca özetlenen üç teoriden bağımsız olarak iki ayrı görüş daha literatürde kendine yer bulabilmektedir (Hrobjartsson, 1996). Bunlardan ilkine göre, bir plasebo ilacın etkisinin olmasına rağmen, hastanın psikolojik özellikleri plasebo etkiyi başlatmaktadır; plasebojenik durumun karmaşıklığına, hekim veya hastanın kişilik özelliklerinin yanı sıra hekim-hasta ilişkilerinin gerçekleştiği klinik ortam da dahil edilmektedir. İkinci görüş ise plasebo etki başlangıcında hasta anksiyetesinin rol oynamasına rağmen her anksiyeteli hastada plasebo etkinin gerçekleşmediğidir, fakat bilinçli bir hasta ve hekim arasındaki herhangi bir terapötik buluşma, plasebo etkiyi başlatma olasılığına sahiptir. Yine de plasebo etkinin başlaması için, plasebo uygulamak ne şarttır ne de etkinin başlaması için yeterli bir koşuldur (Hrobjartsson, 1996).

Ağrı ve Plasebo

Palsebo ve ağrı arasındaki ilişkiyi anlamak bu alana dair verimli birikime sahip olmak için önemli bir rol üstlenmektedir zira modern tıpta anlaşıldığı haliyle plasebo fenomeni, ilk olarak ağrı alanındaki çalışma veya araştırmalarla ortaya çıkarılmıştır (Beecher, 1955). Günümüzde de hala ağrıda plasebo ile ilgili çalışmalar oldukça önemli bir rol oynamaktadır; özellikle nörogörüntüleme yöntemlerindeki gelişme ve ilerlemeler sonrasında ağrının hissedilmesi ve kontrolünde yeri olan çok sayıda beyin bölgesi tanımlanmıştır. Bu beyin bölgelerinin aynı zamanda insanlar üzerinde duygusal işlem ve düşünme ile de ilişkili olması, ağrının hissedilme süre zarfında kişide birden fazla psikolojik ve fizyolojik etkiliğinin oluşmasını da açıklamaktadır (Melzack, 2005).

Yine aynı araştırmalar plasebonun ağrı kesici etkisinin (Plasebojenik), tıpkı morfinin etkisi gibi, morfin antagonisti olan nalokson tarafından antagonize edilerek gerçekleştiği saptanmıştır. Bu sonuçlar aynı zamanda kimi bitkisel ürünlerin insanlar tarafından neden yüzyıllar boyunca ilaç gibi kullanıldıklarını açıklamaktadır (Melzack, 2005).

Isı ile indüklenmiş ağrı modeli ile yapılan bir deneysel yöntemde opioid ve plasebo analzejiklerin nörofizyolojik etkileri sağlıklı olan gönüllü bireylerde pozitron emisyon tomografisi ile inceleme yapılarak aktive olan beyin bölgeleri kıyaslanmış ve hem plasebo hem de opioid agonist olan remifentanil alan grupta aynı beyin bölgeleri aktive olmuştur (Wager & Atlas, 2015). Wager (2015) yaptıkları fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme çalışmasında ön kola elektrik şoku sonrası sürülen plasebo krem ile hastaların hissettikleri ağrılarda azalmalar olduğu ve ağrının duygusal regülasyonundan sorumlu olan dorsolateral prefrontal korteks, medial prefrontal korteks ve periaqeaduktal gri bölge beyin bölgelerinde aktivasyonda artışlar, ağrının hissedilir olması ile direkt olarak ilişkili bölgeler olan talamus, arterior insular korteks ve anterior singulat korteks aktivasyonunda azalmalar olduğu bulgusuna rastlanmıştır. Yine aynı şekilde ağrının, duygusal yanıtından dorsolateral prefrontal korteksin düzenleyici etkiye sahip rolünü belirlemiştir ve diğer beyin bölgelerindeki değişikliğin bu bölge üzerinden yönetildiğini ortaya konulmuştur. Benzer bir çalışmada Price (2007) irritabl kolon sendromuna sahip hastalarda plasebo verilmesinin ardından aynı beyin bölgelerinde aktivasyonunda bazı değişiklikler meydana geldiği gözlemlemiştir (Price, 2007).

Görüldüğü üzere palsebo ilaçlar ve plasebo etki, çeşitli hastalıkların semptomu veya sonucu olarak ortaya çıkan ağrıların dindirilmesinde son derece etkili bir tedavi yöntemi olarak modern tıp anlayışı içerisinde yerini almıştır.

Modern Tıp Bilimi ve Plasebo Tedavi

Her ne kadar ağrı ve palsebo arasındaki ilişki pratik ve teorik anlamda plaseboya dair belki de en önemli araştırma konularından biri olsa da modern tıp kapsamında plasebo tedavinin kullanım alanlı ağrı tedavisinden çok daha geniş bir alana tekabül etmektedir, zira günümüzde bütün tıp dallarında, tanım zorluklarına ve bilinmeyen içeriğine rağmen plasebonun etkisinin varlığı genel olarak kabul edilmiştir. Bu noktada tartışma konusu olan tek unsur plasebonun yalnızca hangi rahatsızlık ve hangi ilaçta hangi düzeyde bir etkinlik seviyesine sahip olduğu üzerinedir.

Öyle ki, plasebo etkisinin cerrahi müdahele gerektiren rahatsızlıklarda bile hasta üzerinde pozitif etki yarattığına dair bulgulara rastlanmıştır. 1959 senesinde meme-içi atardamar bağlanmasının koroner hastalığa çare olduğuna inanılmış fakat araştırmalar sadece deri kesişiyle %56, ardından hatalı olduğu ortaya çıkan bu metot uygulandığında ise %63 oranında anginanın tedavi edilebilir olduğunu göstermiştir (Spiro 1986). Koroner bypass operasyonlarında da plasebo etkisinin büyük rolü olduğu söylenmektedir, zira ameliyatta dikilen damarlar tutmamış olsa dahi bazı vakalarda iyileşme olduğu gözlemlenebilmektedir (Vlades 1979).

Genel olarak, plasebo ile mücadelesi mümkün olan hastalık ve koşulların oluştuğu takdirde, bu hastalığa ve koşula etkin olması beklenen ilaçların plasebodan sadece belirli oranlarda fazla etkili olduklarını veya tedavi etkinliklerinde plasebo etkinliğinin çok yüksek bir oran oluşturduklarını söylemek mümkündür. Öyle ki astım, zona, ülser tedavisinde plasebo etkisinin %66 oranında olduğu bildirilmiştir (Roberts, 1993. Plaseboya dair beklentinin sabit olmadığını ve bir kesinlik ifade etmediğini belirtmek gerekir, fakat bu durum sadece plasebo için değil etkili ilaç için de geçerlidir - zira etkinin değişkenliği de tam olarak ortaya çıkartılamayabilir.

Belirtmek gerekir ki plasebo etkisi, sadece hastalıktan hastalığa veya hastadan hastaya değişmekle kalmamakta, ülkeden ülkeye ve hatta aynı ülke içerisinde bölgeden bölgeye dahi değişiklik gösterebilmektedir (Forrester 1997). Hekimlerin plaseboya bakış açıları ve inançları bile plasebo etkisinde rol oynamakta, plaseboya ılımlı yaklaşan hekimlerin ilgili tedavi yöntemini uygulaması hastanın tedaviye cevap verme ihtimalini arttırmaktadır (Spiro, 1986).

Plasebo uygulamalarında ilginç olan durum bir başka durum ise bu tedavilerin ve ilaçların yol açtıkları yan etkilerdir zira plasebo kontrol gruplarında yan etkiler birçok çalışmada daha yüksek oranda çıkmıştır. 109 çift kör çalışmanın meta analizi sonucunda plasebo yan etki oranının ortalama olarak %19 sıklıkta daha yoğun olduğu görülmüştür. Bu yan etkiler arasında en sık görülenler; uykusuzluk, baş ağrısı, sinir ve bulantıdır. Plasebonun aynı ilaçlar gibi tepe, birikme ve sarkma etkisi olduğu; büyük kapsül ve enjeksiyonların çok daha güçlü etki yaptıkları, sarı kapsüllerin uyarıcı ve antidepresan etkisi olduğu, beyaz kapsüllerin analjezik olarak daha etkili oldukları bilinmektedir (News 1994).

Plaseboların nasıl işledikleri ve nörofizyolojisini göstermek için en kullanışlı model ağrı modelidir. Nörofizyolojik olarak bedensel ağrıyla endorfinler arasında bir ilişki olduğu ortaya konmuşsa bile, bugüne dek endorfinlerin HPA ekseniyle, GABA ve opioid reseptörleriyle var olduğu söylenen ilişkileri yeterli biçimde açıklanamamıştır. Bugünkü bilgilerimiz plasebo etkisinin çok-boyutlu ve kendi kendini düzenleyici bir yanı olduğunu göstermektedir. Buna dayanak ve evrimsel sürece dair açıklamaların eşliğinde plasebonun çevresel tehditlerin HPA ekseninde yol açtığı aşırı uyarılmaları kompanse etmek için devreye girdiği beyan edilmektedir (Oh, 1994). Plasebo deneysel ağrıdan ziyade klinik ağrıda, hafif ağrıya göre şiddetli ağrıda daha etkili bulunmuş; “cinsiyet”, “telkine yatkınlık” ve “zeka”nın plaseboyla ilişkisi gösterilememiş; plasebolara düzenli yanıt veren “plasebo reaktörleri” olduğu ortaya konamamıştır. Bütün bu sebeplerden dolayı yüzden hangi hastaların plasebodan yararlanabileceklerini söylemek mümkün değildir (Oh 1994).

Plasebo Etkisinde Dopaminin Yeri, Beklenti ve Ödül Modelleri

Tekrardan hatırlatmak gerekir ki plasebo etkisi, bir hastanın bir ilaç veya tedaviye ilişkin beklentilerinin tedaviye verdiği yanıtı etkilemesiyle ortaya çıkan bir olgudur. Plasebo etkisinin gücü, plasebo alan hastaların genellikle almayanlara göre daha iyi hissettiklerini bildirdikleri klinik çalışmalarda iyi bir şekilde belgelenmiştir.

Plasebo etkisinin arkasındaki mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır, ancak beynin kendi kimyasal habercisi olan dopaminin bir rol oynayabileceği düşünülmektedir. Dopamin beyinde öğrenme, motivasyon ve haz dahil olmak üzere birçok süreçte rol oynar. Araştırmalar, insanlar bir ödül almayı beklediklerinde, beyinlerinin bu ödül beklentisiyle dopamin salgıladığını göstermiştir. Bu dopamin salınımı, faydalı yanıta yol açan olumlu beklentinin yaratılmasına yardımcı olabileceğinden, plasebo etkisiyle ilişkilendirilmiştir.

Dopaminin plasebo etkisindeki rolü hala araştırılıyor olsa da, bu beyin kimyasalının hayatımızın birçok alanında önemli bir rol oynadığı açıktır. Dopamin hayatta kalmamız için gereklidir ve düzensizliği bağımlılık, depresyon ve şizofreni de dahil olmak üzere birçok hastalık ve bozuklukla ilişkilendirilmiştir. Dopaminin nasıl çalıştığını anlamanın, bu koşullar ve diğerleri için daha etkili tedaviler geliştirilmesine yardımcı olması beklenmektedir.

Bu araştırmalar kapsamında parkinson hastalığında plasebonun nasıl etkili olduğu ilgi çeken bir konu olmuştur. Plasebo analjezisinde olduğu gibi olumlu beklentinin Parkinson hastalarında nigrostriatal yolakta dopamin salınımına yol açtığı ve bu durumun ödül modeli ile ilişkili olabileceği belirtilmiştir (Fuente, 2002). Bu bulgular olumlu beklentinin düzeyi ile striatal dopaminerjik transmisyonun korele olduğunu gösteren bir PET çalışmasıyla da desteklenmiştir (Lidstone. 2010). Parkinson hastalarında dopaminerjik reseptör antagonisti olan rakloprid ile işaretlenmiş PET ile yapılan ölçümlerde, hastalarda salin solüsyonu enjeksiyonu sonrası muhtemel olarak kaudat çekirdek ve putamenden belirgin düzeyde endojen dopamin salınımı olmuş ve bu dopaminler raklopridi dopaminerjik reseptörlerden uzaklaştırmıştır. Endojen dopamin salınımı özellikle plaseboya cevap veren grupta daha fazla olmuştur (Fuente, 2002).

Diğer bir çalışmada ise subtalamik stimülatörü olan hastalarda stimülatör çalışmadığı halde çalıştığı söylendiği zaman, çalışmadığı söylendiği zamana göre daha iyi motor performans gelişmiş ve plasebo etkisi ile ilişkili olarak subtalamik ateşleme oranlarında artış olmuştur (Pollo, 2002). Aynı zamanda dopamin sinyalizasyonunun plasebonun etkisi üzerinde beklenen ve gerçekleşen ödül arasındaki fark için bir belirteç olabileceği ifade edilmiş ve paralı oyun görevindeki ödül beklentisi sırasında dopamin salınımının plasebo analjezi ile aynı bölgeden salınan dopamin ile ilişkili olduğu iddia edilmiştir (Irizarry, 2005). Bu sinyalizasyonun, beklentinin süresi uzadıkça azaldığı belirtilmiş olup bunun da tek doz veya uzun süreli doz uygulaması arasındaki farklılığı açıkladığı değerlendirilmiştir (Faria, 2012).

Bu bulgular plasebonun etkisinin dopaminerjik yolak üzerinden etki edebileceğini düşündürmektedir.

Olumlu beklentinin dorsal striatum, ventral striatum ve prefrontal korteksteki dopaminerjik nöronlarda tonik aktivasyona yol açması; plasebo ile oluşan ödül beklentisinin eksitatör glutamat ve inhibitör GABA impulslarının vücuttaki dopaminerjik nöronlar üzerinde etkili olması ile açıklanmıştır (Fuente, 2004). Dopaminerjik nöronlarda tonik aktivasyon gibi fazik aktivasyonun da olmasının, olumlu beklentinin prefrontal korteks aktivasyonunu artırdığı ve böylece medial fasikülden ventral tegmentumda dopamin akışında artışa neden olduğu şeklinde değerlendirilmiştir Ek olarak mesolimbik–mesokortikal dopaminerjik sistemin stres eksenleri olan hipotalamus–pituiter–adrenal ve amigdala –lokus seruleus eksenleri tarafından kontrol edilmesi olumlu beklentinin strese yanıtı düzenleyip plasebo cevabını etkilediğini düşündürmektedir (Teixeira, 2010). Tam tersi biçimde olumsuz söylemlerin beklenti anksiyetesine yol açıp ağrıyı artırdığı, kolesistokinerjik sistemin aktifleşmesi sonrası endojen opioidlerde azalma olduğu ve hiperaljezi geliştiği görülmüştür (Oken, 2008).

Psikoloji ve Psikiyatri Bilimlerinde Plasebo

Her ne kadar tüm hastalıklarda ve hastalarda plasebo ilaçların ve tedavilerin önemli etkileri olduğu artık gözlemlenebilse de, özellikle psikoloji ve psikiyatri bilimleri hastalıkların plaseboyla yakın ilişkili oldukları düşünmekte ve bu alanda çalışmalara ağırlık vermektedir (Lapierre, 1995). Yapılan araştırma sonuçları da bu fikri desteklemektedir; örneğin plaseboya verilen yanıtlar akut şizofrenide genel olarak etkili, hatta bazen ilgili hastalığın tedavisinde kullanılan ilaçlara göre üstün bulunduğu görülmüştür (Chouinard, 1990). Yine aynı şekilde uzun süreli şizofrenide plaseboya verilen yanıt oranları %30-45 dolaylarındadır ( Ruskin ve Nyman, 1991), bipolar yinelemelerinin önlenmesinde de plasebo %30 oranında etkili olmuştur (Klein, 1992). Yaygın anksiyete tedavisinde bu oran %65’lere kadar çıkarken, panik bozukluklarında bu oran %22 dolaylarında kalmaktadır (Black et al., 1993). Günümüze kadar yapılan araştırmalar diğer ruh hastalıkların tersine obsesif kompulsif bozukluklarda plaseboya karşı ciddi derecede bir direncin söz konusu olduğu, yanıt oranlarının da bu doğrultuda %3-13 dolaylarında seyrettiği kaydedilmiştir (Greist et al., 1990).

Anlaşılacağı üzere psikiyatri ve psikoloji bilimleri ve plasebo etkileri arasındaki ilişki hala tam olarak anlaşılamamıştır, ancak plasebo etkilerinin psikiyatrik tedavide bir rol oynayabileceği açıktır. Bazı durumlarda plasebo etkileri faydalı olabilirken, diğer durumlarda zararlı olabilmektedir.

Psikiyatrik bozuklukların karmaşık olduğunu ve genellikle birden fazla faktör içerdiğini unutmamak önemlidir. Plasebo etkileri, bir bozukluğun seyrini etkileyen birçok faktörden biri olabilir. Bu nedenle, tedavi kararları verirken mevcut tüm kanıtları göz önünde bulundurmak önemlidir.

Genel olarak, kanıtlar plasebo etkilerinin psikiyatrik tedavide bir rol oynayabileceğini, ancak etkinin farklı bozukluklar için farklı olabileceğini göstermektedir. Psikiyatri bilimi ve plasebo etkileri arasındaki ilişkiyi tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Bununla birlikte, plasebo etkilerinin psikiyatrik bozukluklar için tedavi kararları verirken dikkate alınması gereken önemli bir faktör olduğu açıktır.

Plasebo ile araştırmalarda uzman isimlerden biri sayılan Brown’un bu ilişkiye dair ilginç bir çalışması ve yorumu bulunmaktadır. Uzun süreli depresyon tedavisinde plasebo etkisi ile ilgili araştırma yapan Brown (1994), plasebo etkisinin yüksek verimli sonuçlar verdiğini görünce, kronikleşen veya biyolojik görünüme sahip olanların haricindeki depresyonların tedavi edilmesinde ilk altı hafta plasebo ilaç verilmesini şiddetle tavsiye etmiştir. Brown, bu çalışmasa dair eleştirilere yanıt olarak; masaj, homeopati, manevi iyileştirme, mega vitamin gibi bilimselliği kanıtlanmamış tedavi yöntemlerine bu kadar fazla ilgi varken ses çıkarılmaması fakat kendisinin önerdiği bilimsel plasebo tedavisi karşısında gösterilen bu yüksek tepkileri anlayamadığını dile getirmiştir.

Psikiyatrik ilaçların psikolojik (duygu, düşünce ve davranış) etkilerinin ne olduklarının tam olarak bilinmemesi ve bilinenlerin de yöntemsel olarak hatalı bilgiler taşıdıklarına ilişkin yapılan eleştiriler de (Jacops & Cohen, 1999) psikiyatride neden plasebonun daha da önem kazandığının gerekçelerinden birisidir. Ayrıca özellikle birinci basamaktaki alan araştırmalarında, psikiyatrik ilaçların etkisini araştırırken, plasebonun katkısının hekimin ilgi ve merakınca belirlendiği de akıldan çıkarılmamalıdır, zira bu alanda yeterince bilgi sahibi olmama, yanlış tanı, yetersiz ve uygunsuz tedavi çok fazla görülmektedir (Laporte & Figuras, 1994).

Depresif Bozuklukta Plasebo Etkisi

Psikiyatride plasebo sorununu tartışabilmek için bugün elimizdeki en iyi örnek; tartışmaların en çok bu rahatsızlık üzerinden yapılmış olması dolayısıyla depresyondur. Depresyon tedavisinde plasebonun yeri daha sık çalışılmış, iyi araştırılmış ve psikiyatrinin birçok rahatsızlığı için yapılabilecek bir tartışma, özellikle depresyon bağlamında sürdürülmüştür.

Depresyonda plaseboya yanıt verenler arasında ilk atağını geçirenlerin ve kadınların yanıt vermeyenlere göre daha fazla olduğu ve bu kişilerin Hamilton Depresyon Ölçeği depresyon toplam puanlarında, psikomotor retardasyon ve somatik anksiyete puanlarında düşüklük gösterdikleri saptanmıştır (Bialik et al., 1995). Fakat belirtmek gerekir ki bu sonuçlara oldukça ters sonuçlar bildiren ve literatürde aynı önemde yer edinmiş bir araştırma daha bulunmaktadır (Wilcox et al., 1992); bu araştırmaya göre erkekler, evliler ve 65 yaşından büyük olanlar plaseboya görece fazla yanıt vermişlerdir. Cinsiyet ve yaş konusunda farklılıklar içeren bu iki araştırmanın ortak noktası iki çalışmada da plaseboya yanıtın en iyi göstergesinin Hamilton Depresyon Ölçeği puanlarının düşüklüğü olarak saptanabilmesi olmuştur. Depresyonda plaseboya yanıt verenlerin özelliklerini saptamaya yönelik olarak yapılan bu çalışmaların, plasebonun ne denli değişken, karışık, görgül (empirical) araştırmayla tutarlı bilgiler alınması zor bir konu olduğunun göstergesi olduğu iddia edilebilir.

Depresyon tedavisinde plasebo kullanılmasına dair tartışmayı daha yakın zamanda Enserink (1999) ve Oh (1994) gündeme getirmiştir. Özellikle Enserink, zaman bağımlı duyarlılaştırma kavramını plasebo etkisinin değerlendirilmesine taşıyarak literatür ve uygulamaya önemli bir katkı sağlamıştır. Enserink’e göre plasebo etkisini ortaya çıkarabilmek için kesinlikle ilaç almayan, sadece doğal süreçte seyreden kimselerden üçüncü bir kontrol grubu gerekmektedir, zira organizmanın dışarıdan yabancı ve stres yaratıcı olarak gördüğü her maddeye karşı oluşturduğu ilkel tepkileri ifade eden zaman bağlı duyarlılaştırma yüzünden plasebolar da aynı ilaçlar gibi tepkimelere neden olmaktadır. Bu bağlamda ele alındığında özellikle antidepresan tedavide ortaya çıkan tedaviye geç yanıtları da yeniden ele almak gerekmektedir.

Oh (1994) ise, plaseboların sadece depresyon tedavisinde değil, en etkili oldukları kanıtlanan ağrı durumları, otonomik duyum rahatsızlıkları ve nöro-humoral denetimdeki bozukluklarda yapılan tedavinin hem yeterince etkinlik sağlayamaması hem de pahalı olması durumunda kullanılmasının da olanaklı olduğunu belirtmiştir. Oh (1994) ayrıca plasebo etkisinin ruh ve beden sağlığı bağına dikkat çekerek, modern kemoterapi egemenliği sebebiyle plasebonun klinik olarak yeterince geliştirilememesi üzerinde durmuştur.

Major depresyonuna sahip hastaların ise verilen anidepresan ve plasebo tedavisi sonucunda, tedavi öncesine nazaran niceliksel elektroensefalografi ile beyin aktivitesi incelenmiş olup ve plaseboya cevap veren grupta, elektroensefalografi aktivitenin ölçme birimi olan ve kan akımı ile kuvvetli korelasyon ortaya çıkaran prefrontal kordansta belirgin artış bildirilmiştir (Leuchter, 2002). Benzer başka bir çalışmada ise fluoksetin ile plasebo kıyaslanmıştır. Plaseboya cevap veren grubun PET ölçmelerinde prefrontal korteks, anterior singulat, parietal korteks, posterior insular kortekste glukoz metabolizmasında artış, subgenual singulat, talamus ve parahipokampüste metabolizmada azalma tespit edilmiştir (Mayberg, 2002). Fluoksetin grubunda da benzer metabolik değişikliklerin olması plasebonun yüksek ihtimal ile serotonin artışına yol açtığı şeklinde yorumlanmıştır. Bütün bu bulgular ışığında plasebonun ağrıya sahip olan hasta bireylerde olumlu beklentinin etkisiyle endojen opiatları ve ağrı düzenleyici yolakları aktive ettiği, striaumda dopamin salınımını arttırarak subtalamik çekirdekteki nöronları aktifleştirdiği; depresyon durumunda ise bazı beyin loblarında serotonin ile ilişkili etkiler göstermiş olduğu düşüncesi ortaya çıkmıştır (Benedetti, 2007).

Anksiyetede Plasebo Etkisi

Anksiyetede plasebo etkisini araştıran ve inceleyen çalışmalarda sağlıklı olan gönüllülere hoşnutsuzluk oluşturan görüntüler gösterilmiş ve duygusal algı ölçülmeye çalışılmıştır (Petrovic, 2005). Hastaların bir kısmına etken madde içeren ilaç, bir kısmına da plasebo uygulanmıştır. Duygusal düzenleme süresince plasebonun indüklediği anksiyetedeki azalma olan hastalarda sağ anterior singular korteks ve orbitofrontal kortekste aktivasyonda artış tespit edilmiştir. Bu bölgelerin plasebonun indüklediği analjezide de düzenleyici rolü olduğu bilinmektedir. Ek olarak önceden oluşmuş tedavi beklentisi ile ventral striatumdaki plasebonun indüklediği aktivasyonun korele olduğu tespit edilmiş olup, bu durum duyguları düzenleme durumundaki plasebo ödül modeli ile örtüşmektedir (Petrovic, 2005).

Bu çalışmaların sonuçları plasebonun antidepresif ve anksiyolitik etkisinin prefrontal korteksteki bazı bölgeler tarafından düzenlendiğini göstermektedir.

Özellikle anksiyete bağlamında beklenti modeli, plasebo etkisisnde oldukça önemli bir yere sahiptir. Ventral striatumun olayın içinde olması muhtemel ödül beklentisi ile ilişkili antidepresan ve anksiyolitik etkiyi yansıtmaktadır. Dorsal striatumdaki (kaudat ve putamen) dopamin salınımı fazlalığı ile klinik plasebo etkisinin fazlalığı arasında korelasyon bulunmuş fakar bu ilişki ventral striatumda bulunamamıştır, zira dorsal striatuma göre ventral striatum motor performans ile daha az ilişkilidir- dolayısıyla ödülün gerçekleşmesinden ziyade ödülün beklentisi ile ilişkisi daha kuvvetlidir (Phillips, 2002).

Daha güncel tarihli çalışmalar ise ise dorsal anterior singulat korteksin değerlendirme fonksiyonlarında; sağ anterior singulat korteksin düzenleme fonksiyonlarında etkili olduğu ifade edilmiştir (Etkin, 2011). Plasebo yanıtında dorsal anterior singulat korteks aktivasyonunda azalmaya neden olarak plasebonun ağrının olumsuz afektif boyutunu azalttığı düşüncesi ortaya atılmıştır. Bu durum plasebo yanıtında duyusal sürecin oldukça büyük bir rolünün olduğunu gösterir. Bu bulgu ile tutarlı olarak plasebo analjezi cevabında duyusal süreç devrelerindeki aktivite değişikliklerinin plaseboya yanıtı belirlemede önemli olduğu sonucuna ulaşılmış ve beklenti anksiyetesinin düşük plasebo yanıtıyla alakalı olduğu belirtilmiştir (Wager, 2011).

Hipnoz ve Plasebo

Plasebo etkisi ve hipnozun etkisi arasında birtakım benzerlikler söz konusudur. Bu durum plasebonun hastalar üzerinde hipnotik süreç oluşturabilmesi şeklinde ifade edilmiştir, fakat hipnozdan farklı olarak her ne kadar plaseboda “hastaları yanıltma” faktörü işin içine girse, de hem plasebo hem de hipnoz yanıtında iyileşme beklentisinin önemli etkisi vardır ve bu durum telkin ile yakından ilişkilidir.

PET ile yapılan bir çalışmada, hipnoz tesirinde olan kişilerde mutluluk uyandıran anılarını hatırlamalarını istedikleri zaman oksipital, parietal, prefrontal ve singulat kortekste aktivasyon gerçekleşmiştir; diğer taraftan aynı kişilerde uyanık oldukları dönemde aynı anıları hatırlamasını istediklerinde her iki temporal lobda ve bazal ön beyin bölgelerinde aktivasyon oluşmuştur (Maquet, 1999).

Bu durum hipnoz altındaki beyin ile uyanıklıktaki beyin işleyişinde farklılık olduğunun göstergesidir.

Sağlıklı insanlar hipnotize edilip ağrı hissetmeleri telkin edilince bu kişiler ağrıyı hissetmekle kalmayıp aynı zamanda talamus, anterior singulat korteks, insula, prefrontal ve parietal kortekslerinde aktivasyon artışı gerçekleşmiştir (Derbyshire, 2004). Bu beyin bölgeleri aynı zamanda gerçekten ağrıya maruz kalınca da aktifleşmektedir. Kronik ağrısı olan kişiler hipnotize edildiklerinde hissettikleri ağrı daha da fazlalaşmaktadır (Derbyshire, 2009). Fakat bu hastalarda hipnoz sırasında telkin yapıldığında beyindeki aktivasyonla korele olarak hissettikleri ağrı da azalmaktadır (Derbyshire, 2009).

Hipnoz ağrının yoğunluğunu azaltmakla kalmayıp, aynı zamanda ağrıya verilen duygusal yanıtı da etkilemektedir. Anterior singulat korteksin duygusal yanıtı düzenlemede etkin görevi vardır. Hipnoz sırasında ağrıya bağlı hoşnutsuzluk, telkine bağlı olarak arttığı veya azaldığı durumlarda da anterior singulat korteks aktivasyonuna paralel değişiklikler olmaktadır. Fakat primer somatosensöriyal korteks ve sekonder somatosensöriyal kortekste beklenen aktivasyon değişiklikleri oluşmamaktadır (Rainville, 1997). Tam tersine hipnoza bağlı ağrının yoğunluğunda artma veya azalma ile korele primer somatosensöriyal korteks, sekonder somatosensöriyal kortekste aktivasyon değişikliği gerçekleştiği durumlarda ise anterior singulat kortekste herhangi bir değişiklik olmamaktadır. Fibromiyalji hastalarında hipnoz uygulandığı dönemde hissedilen ağrıdaki azalma ile birlikte kişide hemodinamik yanıtlar gelişmekte bilateral orbitofrontal, sağ talamus, sol inferior parietal korteks kan akımında artış; bilateral singulat korteks kan akımında azalma gerçekleşmektedir (Wik, 1999). İlgili çalışmalar ve bulgular hipnozdaki telkinin ağrı kontrolü üzerindeki etkisinin beyindeki kortikal düzenlemeler üzerinden olduğu konusunda önemli sonuçlara işaret etmektedir.

Tekrardan belirtmek gerekir ki hipnoz ile ilişkili bireylerde algı ve beklenti olarak farklılıklar söz konusudur. Birden fazla kronik ağrıya sahip olan ve telkine yatkınlığı fazla olan hastalarda beklentiye bağlı olarak hipnoz anında ağrılarda çok belirgin düzelmeler olduğu gözlemlenmektedir, fakat ağrı, hipnozun ardından bir süre sonra tekrar ortaya çıkmaktadır. Hipnoz ve plasebo arasındaki bu bağlantı her ikisinin de telkin ve beklenti ile ilişkili olarak beyinde benzer değişiklikler meydana getirmektedir. Kabul edilebilir ki hastaların hipnozdan ve plasebodan farklı durumlarda farklı derecelerde etkileniyor olması ilginç bir alan olarak karşımıza çıkmaktadır.

Klinik Çalışmalarda Plasebo İlaç Kullanımı: Yöntemleri

Önceki kısımlarda da bahsedildiği üzere bir hastaya plasebo tedavi uygulanabilmesi ancak klinik çalışmalarda kabul edilen hiçbir referans tedavisi bulunmayan yoksa ya da hastalığın selim bir hastalık olması durumu söz konusu olduğunda plasebo kullanımı kabul edilebilmektedir. Fakat bazen bazı araştırmalar, bilimsel deney şartlarını sağlayabilmek için klinik çalışmaların kendisinde plasebo ilaçlara ve tedavilere gerek duymaktadır.

Plasebo ilaçların kullanımı klinik araştırmalarda yaygındır. Plasebo ilaçlar, test edilen aktif ilacın sonuçlarını karşılaştırmak amacıyla hastalara verilen inaktif maddelerdir. Bazı durumlarda hastalar plasebo aldıklarının farkında olmayabilirler.

Klinik çalışmalarda plasebo ilaçların kullanımına ilişkin etik kaygılar bulunmaktadır. Bazıları, aktif bir tedavi mevcutken hastalara inaktif bir madde vermenin etik olmadığını savunmaktadır. Diğerleri ise, test edilen aktif ilacın sonuçlarını doğru bir şekilde karşılaştırmak için plasebo kullanımının gerekli olduğunu savunmaktadır.

Plasebo ilaçların kullanımı FDA tarafından düzenlenmektedir. Plasebo ilaçları bu şekilde açıkça etiketlenmeli ve kullanımları klinik araştırmanın protokolünde gerekçelendirilmelidir. Plasebo ilaçları alacak tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam alınmalıdır.

Bazı klinik çalışmalarda aktif-plasebo karşılaştırmaları kullanılır. Bu çalışmalarda hastalara hem deneysel ilaç hem de inaktif bir plasebo verilir. Daha sonra iki grubun sonuçları karşılaştırılır. Aktif-plasebo karşılaştırmalarının genellikle tek başına plasebo ilaç kullanımından daha etik olduğu düşünülmektedir.

Plasebo ilaçların kullanımı tartışmalıdır. Bazıları etik klinik deneyler yürütmek için gerekli olduğunu savunmaktadır. Diğerleri ise plasebo ilaçların kullanımının etik olmadığını ve bunun yerine aktif-plasebo karşılaştırmalarının kullanılması gerektiğini savunmaktadır. Nihayetinde, plasebo ilaçların kullanılıp kullanılmayacağına ilişkin karar vaka bazında verilmelidir.

Günümüzde kabul edilen hukuki, etik ve uygulamayla yerleşik kural ve kaideler kapsamında, klinik deneylerde plasebo ilaç kullanılması ancak şu şekillerde gerçekleştirilebilir;

Denenen maddeye karşı plasebo kullanımı. Görece basit olan bu araştırma modelinin amacı, denenen maddenin farmakolojik olarak etkinliğini ayırt etmek ya da belirlemektir. Aynı zamanda plasebo ile kullanılan aktif madde arasında etkinlik olarak anlamlı bir fark olmaması, maddenin her zaman etkin olmadığını göstermez.

Denenen maddeye karşı referans madde ve plasebo kullanımı. Eğer iki madde kendi aralarında kıyaslanmak istenirse ve seçilen kriterin duyarlılığı noktasında güvensizlik söz konusu ise, plaebonun eklenmesi yanıtın geçerliliğini test olanağını sağlamaktadır.
Çift plasebo kullanımı. Kıyas edilecek olan iki ilacın farmasötik şekilleri farklı ise, X ilacına Y ilacının taklidi bir plasebo, Y ilacına da X ilacının taklidi bir plasebo eklenebilmektedir. İlaçların uygulama yolları aynı olmadığında da bu veya buna benzer yöntemler uygulanabilir.
Çapraz denemelerde plasebo kullanımı. Herhangi bir ilacın vücuttan atılması için zaman gerekiyor ise ve bu hastanın bu dönemde ilaçsız kalması istenmeyen bir durum ise kesilen ya da yeni başlanacak olan aktif ilacın görünümüne sahip bir plasebo kullanılması uygun olabilir.

Her türlü plasebo uygulamasında, sonuçların yorumlanmasını güçleştireceği gerekçesi ile saf olmayan plasebo kullanımından kaçınılmalıdır.

Toplum ve Plasebo: Plasebo Yöntemlerin Toplumsal ve Sosyal Yönü

Kabul etmek gerekir ki ilaç uygulanmalarını yalnızca farmakolojik bir yaklaşım olarak düşünmek doğru değildir - Sosyokültürel etkenlerin rolü de göz ardı edilmemelidir. Hasta çevresinin (aile, eczacı, hemşire vs.) düşünceleri gibi etkenler plaseboya yanıt vermekte önemli yere sahiptir (Collard, 1977).

1950’li yıllarda yeni keşfedilen psikotrop ilaçlar ve psikofarmakolojinin ortaya çıkmış olması özgül ve özgül olmayan anlayışının yeni değerlendirmeler yapılmasına sebep olmuştur. Psikofarmakolojide yapılmış olan çalışmalar “özgül” kavramına yüklenen bütün anlamları değiştirmiş ve hiçe saymıştır. Eskiden özgül olmayan olarak anlamlandırılan ve es geçilen ruh ve toplum etkenlerinin de hastalık tedavisinde kendilerine ait etkilerinin olduğunu düşünmeye yönelmişlerdir. Özgül olmayan etkenlerin tedavi ediciliği önemsenmiş daha sonrasında ise plasebo etkisi ve özgül olmayan etkenler arasında ayrım yapılmaya başlanmıştır (Collard, 1977).

Plasebo etkisi de toplumsal ve ruhsal etkenler içerebilmektedir fakat onlarla aynı olduğu söylenemez. Günümüzde genel olarak plasebo etkisinin de oldukça güçlü bir tedavi edici yönü olduğu kabul edilmektedir; özellikle 1955’ten sonra plasebo etkisi, klinik farmakolojinin yeni bir ilgi alanı olmuştur (Shepherd 1993).

Günümüzde gelinen noktada tedaviyi amaçlayan bilimsel klinik çalışmalarda plasebo ilaç kullanılması veya bir işlemin uygulanmasının standart olduğu açıktır. Neredeyse her tür tedavi uygulamasında etkinliğin görülmesinin mümkün olduğu plasebonun bilimsel ilaç çalışmalarındaki yararı tartışılmaz. Örneğin, romatoid artritte kortizon+asetil salisilik asit çalışmasında kontrol grubuna asetil salisilik asit uygulanması nasıl gerekli ise, plaseboda kontrol gruplarında kullanımıyla bir değer taşımaktadır. Ancak etkin bir tedavisi olan ve doğada olmayan hastalıklarla ilgili çalışmalarda kontrol grubuna plasebo kullanımı yararlı değil, tersine hem hasta hem de etik olarak zararlı bir uygulama olacaktır, çünkü plasebo uygulamasına tabi olan hasta grubu aktif ilaçtan yoksun bırakılacaktır.

Saf bir plasebonun en iyi kullanım örneği, bir klinik ilaç çalışması hasta grubun ilaç ne olursa olsun, ona göre yanıt verecekleri ayıklamak için olan kullanımdır. Bu uygulama ile geriye kalan hastalarla daha objektif karşılaştırmalar yapılabilme olanağı sağlanmış olur. Başka bir akılcı kullanımı, klinik ilaç çalışmasına kabul edilen hasta bireylerin tavsiye edilen ilaç rejimine uyduklarını saptamak üzere radyoaktif işaretli plasebonun kullanımı olarak örneklendirmek mümkündür. Böyle bir plasebo uygulamasının yapıldığı bir çalışmada hastaların yarsının önerilen ilaç rejimine tam olarak riayet etmedikleri için bu hastalar çalışmadan uzaklaştırılarak ortaya çıkabilecek gerçek bulgulara gölge düşürebilecek sonuçların elde edilmesi önlenmiştir.

Günlük klinik uygulamada plasebo kullanımı için 3 genel belirleyici unsurdan en az biri geçerli olmalıdır;

Plasebonun ele alınan hastalık üzerine yararlı etkiye sahip olduğu biliniyor olmalıdır.
Ele alınan hastalık için etkili olabilecek hiçbir spesifik ilaç bulunmamalıdır ve buna karşı hasta ilaç talep etmelidir.
Plasebo söz konu olan durum için gerçekten hoşnut edici ve hasta hekim iletişimini sağlayacak bir araç niteliğinde olmalıdır.

Fakat plasebo uygulamanın sürekli tehlikesiz olduğunu düşünmek büyük yanılgı olur. Önemli bir tehlikesi, kullanılan saf olmayan plasebo ilacın iyatrojenik bir hastalık oluşmasına katkıda bulunmuştur (Imbs, 1987). Diğer tehlikeli durum ise plasebo uygulananlar içinde aslında hastalığı bulunmayanların gerçekten hasta olduklarına inanmış olmaları ve bunun neticesinde rahatsızlık belirtilerinde artış devam ederek yeni muayene ve ilaç uygulamaları gerektirmeleridir. Klinik olarak plasebonun kullanımının en önemli komplikasyonu ise, altta yatan ve gerçek anlamda aktif tedavi gerektiren bir durumun atlanması oluşturmaktadır. Sonuçta, gerçekten plasebo kullanılmalı mı sorusunun kolay bir şekilde evet veya hayır demek mümkün değildir.

Plasebo tedavisinde hekimin uyması gereken temel ilkeler vardır. Bunlar aşağıdaki gibi sıralanabilir;

Doktor plasebo da olsa bir ilaç verdiğini ve neden verdiğini kesinlikle bilmelidir.
Plasebo tedavi devam ederken hekim tarafından etkinliği kontrol edilmeli ve gerek gördüğü durumlarda ilacı değiştirmelidir.
Aynı diğer hastalık tedavisinde olduğu gibi plasebo tedavide de belirgin yararlar oluşabilmesi mümkün olduğu gibi komplikasyonlar da ortaya çıkabilir. Tedavinin bu her iki tarafına da ilgiyle eğilmelidir.

Hekimlerin bu ilkelere bağlı kaldığı ve plasebo ilaçları literatürde uygun görülen sıklıkta ve şartlar altında kullanması halinde plasebo ilaçların istenilen etkileri verebileceği görülebilecek, ilgili ilaçların toplum ve birey sağlığına zararı dokunmadan uygulanabilmesi sağlanacaktır.

COVID-19 Pandemisinde Plasebonun Yeri

Plasebo ve nosebo tedavi yöntemlerinin yakın tarihte önemini yeniden kazandığı süreçlerden biri olan COVID-19 pandemisi, başta bütün tıp ve psikoloji disiplini olmak üzere her disiplinin bildiklerini yeniden test ettiği ve kimi teorilerin doğrulanıp, kimilerinin ise tarihe karıştığı bir dönem olarak hafızalarda yer etmiştir. COVID-19’un terminal etkilerine karşı önemli bir koruyucu olması için rekor sürede tasarlanan aşılar ise özellikle plasebo ve nosebo konularına dair gündemde olan hemen tüm tartışmalara dair izler taşıyan bir süreç olmasıya önemlidir.

COVID-19 pandemisiyle mücadele için geliştirilen aşıların klinik deney süreçlerinde de önemli bir rol oynayan plasebo tedavi süreci, plasebo enjeksiyona maruz kalan adaylarda nocebo etki doğurması ile de önemli bir noktaya parmak basmıştır.

İlgili araştırma COVID-19 ile mücadele için etken madde içeren aşı ve plasebo madde içeren enjeksiyona maruz kalan grupların yan etkilere maruz kalma oranını araştırmaktadır. Klinik deneyler sonucu etken madde enjekte edilen adaylarda beklenen yan etkilerden birini tecrübe etme oranı 46% olarak kaydedilirken, plasebo enjeksiyona maruz kalan adaylarda dahi bu oran 35% olarak kaydedilmiştir (Haas et al., 2022). Bu 35%’in içerisinde ateş çıkması ve bitkinlik gibi yoğun semptomların olması da dikkat çekicidir. İkinci enjeksiyonlar ise ilginç bir sonuç doğurmakta, plasebo enjeksiyona maruz kalan adaylar ufak bir düşüş ile 32% oranında yan etki tecrübe etmekte fakat etken madde enjekte edilen adaylarda ise bu oran bu sefer 61% gibi önemli bir oranın yan etkiye maruz kaldığı görülmektedir (Haas et al., 2022). Araştırmacılar bu sonuçların özellikle ilk enjeksiyon için önemli olduğunu ifade etmektedir, zira ateş çıkması, yorgunluk ve başağrısı gibi yan etkilerin COVID-19 aşılarına dair sık görülen yan etkiler olmakta ve bu yan etkiler kamuya aktarılmaktadır. Dolayısıyla kişiler bu yan etkilerin varlığından haberdar olmakta ve enjeksiyon sonrası, bu enjeksiyona psikolojik olarak hazır değillerse, eğer yan etki göstermeyecek grupta olsalar bile yan etkiye maruz kaldıklarını aktarabilmektedir. Bu durum, toplumun ve bireylerin halihazırda tartışmalı olan COVID-19 aşısına yaklaşımını değiştirebilecek, pandemi ile mücadelede hekimleri ve ilgili meslek gruplarını ilgilendiren sonuçlar doğurabilecektir (Haas et al., 2022).

Bu durum aynı zamanda etik tartışmaları da beraberinde getirmiştir - eğer toplum, COVID-19 aşılarının yan etkilerine dair geniş çaplı bilgiye erişemez ise ilgili nosebo etkilerini yaşama oranı azalacak, COVID-19 aşısına ve teadvisine olan güvensizlik bir nebze de olsa azalabilecek ve toplumun daha kapsamlı bir kısmı bu ilişkiden fayda görebilecektir. Fakat bu senaryonun gerçekleşebilmesi için ilgili tedavi yönteminin aşıyı olmak üzere olan kişiye tam anlamıyla açıklanmaması gerekmektedir - bu da önemli bir etik sorunu teşkil etmektedir.

COVID-19 pandemisinin toplumun belirli bir kısmında diğer gruplara göre mücadelesi daha kolay etkilere sahip olması, bu etkilerle mücadele kapsamında kullanılan ilaçlara dair klinik deneylerde de plasebo ilaçların kullanılmasını beraberinde getirmiştir. Özellikle hafif ve orta şiddette semptomlar gösteren genç hastalar ile gerçkeleştirilen deneylerde kullanılan plasebo yöntemler, durumu daha kritik olan veya her an kritikleşebilecek hastalarda kullanılması planlanan ilaçların tespit edilmesini oldukça kolaylaştırmıştır. Bu durum COVID-19’un karaktersitiği ile de örtülmektedir, zira COVID-19’un vücutta göstediği etkiler ve semptomlar tedavüldeki ilaçlar ile zayıflatılabilmekte, vücudun virüs ile mücadelesi kolayklaşabilmektedir. Dolayısıyla pandemi sürecinin bir kısmı, özellikle ilk yıllarında, hangi etken maddelerin hangi semptomları gösteren COVID-19 hastalarına önerilebileceğini anlamak üzerine geçmiştir.

Örneğin ayakta COVID-19 tedavisinde etkin rol oynaması beklenen Famotidine etken maddesinin klinik deneylerinde COVID-19 tedavisine başlanmasa da hayati tehlikesi bulunmayanve ilgili hastalığı en fazla orta şiddette semptomlar göstererek yaşayan adaylar kullanılmış olup, kontrol grubuna plasebo ilaç uygulanması öngörülmüştür (Brennan et al., 2022). Bu grup ile yapılacak deneylerden çıkan sonuca uygun olarak ilgili ilacın daha riskli gruplarda kullanılıp kullanılamayacağı anlaşılacak, ve hızlı, etkili tedavi gerektiren hastalara müdahele konusunda önemli bir adım atılmış olacaktır (Brennan et al., 2022).

Dolayısıyla bu örneklerden de anlaşılabileceği gibi plasebo ve nosebo etkileri, özellikle toplumun geniş kısımlarını ilgilendiren bu tip olaylarda hekim ve hasta arasında bir ilişki olmaktan bir nebze çıkıp, toplumsal yankıları olan bir süreç haline gelebilmektedir.

Sonuç ve Değerlendirme

Bu çalışma kapsamında ortaya konulabilir ki plasebo ve plasebo etkisi noktasında yapılan araştırma ve çalışmalardan, farklı görüşlere dayanarak iki sonuç ortaya çıktığını söylemek mümkündür.

Bu sonuçların birincisi, yeterince üzerinde durulmayan ve gerektiği ölçüde önem verilmeyen plasebo etkisi sayesinde, tıp ve psikiyatri biliminde şimdiye göz ardı edilen simgesel etkinin tedavilerdeki rolünü yeniden değerlendirme ve daha iyi kavrama fırsatını sunulmuş olmasıdır.

Yıllarca devam eden klinik farmakolojideki özgül-özgül olmayan etki tartışmaları aslında direkt olarak plasebo ile ilgilidir. Hipokratik tıp bakışına göre plasebo özgül olmayan etkenlerle aynı sayılmıştır. Bu anlayışa bakınca plasebo etkisi değer görmeyen, önemsenmeyen bir meta olarak anlaşılacak, fakat zaman değişikçe ve ilerledikçe özgül olmayan etkenlerin yerini özgül etkenlerle açıklanması mümkün olan bir tedavinin alacağı beklenecektir.

Nörogörüntüleme yöntemlerinin gelişmesi ile plasebonun beyin aktivasyonu, nörotransmitterler ve hormonlar üzerinde çeşitli değişiklikler oluşturduğu gözlenmiştir. Plasebo cevabının oluşmasında dopamin, serotonin, opioid sistemlerinin etkisi, plasebo etkisinin beklenti süreci ve ödül döngüsü ile ilişkisi, farmakolojik ajanların etki ettiği beyindeki bazı özgül merkezlerin plasebo cevabı sırasındaki rolü çalışmalarda gösterilmiştir. Plasebo etkisi ile hipnozun etkisi arasında da benzerlikler vardır ve hem plasebo hem de hipnoz yanıtında iyileşme beklentisi telkin fenomeni ile yakından ilişkilidir. Telkin ve beklenti modelleri ile ilişkili olarak hem hipnoz hem de plasebo uygulanımı sonrası beyinde benzer değişiklikler oluşması ilgi çekmektedir. Beyindeki nörokimyasal yolaklar izole olarak değil birçok ortak mekanizmalarla fonksiyonel etki oluşturmaktadır. Bu nedenle plasebo yanıtında tüm bu mekanizmalar birbirleriyle ilişkili olarak görev alabilirler. Her ne kadar birçok faktörün etkisi olduğu göz önünde bulundurulsa da; plasebonun etkisini anlamanın ve beyinde yaptığı değişiklikleri görüntüleyebilmenin, psikolojik faktörlerin hastalıkların oluşumunda ve tedavisindeki rollerini aydınlatmada önemli yeri vardır.

Jerome Frank (1983), tüm tedavilerin hastalık durumunun altında yatan özgül süreçleri düzeltmek ve hastalıkların özgül olmayan moral bozucu etkilerine karşı etki göstermek gibi iki yanı olduğunu ileri sürmüştür. Ona göre hem plasebo hem de psikoterapi a) yardım eden kişiyle bir güven ilişkisine bağlı emosyonel boşalım b) bir sağlık kuruluşu, c) akılcı, kavramsal bir şema veya söylen (mit), d) törensel (ritualistic) etkenlerini bir araya getirerek ikinci işlev üzerinden tedaviye katkıda bulunmaktadırlar. Bu nedenle Frank, hastanın iyileşme umutlarını besleyen plasebonun, simgesel iletişim yoluyla moral bozucu etkilerle savaşa katıldığını ve bir psikoterapi türü olarak görülmesi gerektiğini söylemektedir.

Frank (1986), plasebo ve psikoterapide iyileşmeyi sağlayan gücün “anlam dönüşümü” olduğu fikrindedir. Ona göre; anlam dönüşümü de Adolf Meyer’in insan bilincinin temel işlevi olarak gördüğü ‘simgeleştirme’ (symbolisation) sayesinde yapılıyor olmalıdır. Frank, simgeleştirme kavramını oldukça geniş bir anlamda kullanmakta, öyle ki plasebo etkisi için bugüne kadar içermesi gerektiği söylenen tüm anlamları “simgeleştirme”nin anlam ağın içine almaktadır. Ona göre, ilacın veya tıpsal işlemin özgül etkisi dışında kalan ve iyileşmeye katkıda bulunan tüm etkenler, etkilerini simgeleştirme aracılığıyla yapmaktadırlar. İlaç veya tıpsal işlem, kendi özgül etkisinin dışında, simgesel olarak insanın bilincinde uyandırdığı “iyileşme beklentisi”yle de bir iyileşme sağlamaktadır. Şu halde simgesel bir düzenekle “iyileşme beklentisi”, organizmada bazı maddesel yolları harekete geçiriyor olsa gerektir. Zaten plasebo üstüne çalışan birçok kimse de plasebo etki için öznel olarak (subjectively) hoşnutluk veren (pleasureable), anlamlı bir uyaranın önkoşul olduğu ve büyük olasılıkla bu öznel anlamlı uyaran sayesinde kişinin bedenindeki nesnel haz sisteminin harekete geçtiği kanısına varmışlardır (Lehrman 1993). Yani plasebo, bedenimizdeki haz sistemini harekete geçirecek şekilde yorumlanmış olan tüm anlamlı uyaranları, ilacın şeklinden hekimin ilgisine, tedavi sağlayan kurumun gücünden hastann umuduna kadar iyileşme lehine yorumlanan tüm etkenleri kapsamaktadır. Plasebo etkisi, bedende hoşnutluk durumuna yol açmakta dolayısıyla son çözümlemede, tıpkı bir ilacın etkisi gibi, bedendeki maddesel düzenekler aracılığıyla kendisini göstermektedir.

İnsan, hastalığına da ve bu hastalığı gidermek için yapılan bütün girişimlere bir anlam yüklemektedir. Plasebo etkisinde belirleyici olan alınan ilacın veya uygulanan tekniğin hemde hekim hasta ilişkisinin ya da tedaviye katılan diğer herhangi bir etken veya faktörün “iyi geleceği” düşüncesinin anlam ağına güçlü bir etken olarak eklenmesidir. Anlam ağı, yani yapılan tedavi girişiminin “iyi geleceği” inancı hekimi, tedavi ekibini ve hasta yakınlarını da içerdiği ölçüde plasebo etkisini attıracaktır.

Plasebo etkisinin varlığıyla birlikte ortaya çıktığını düşündüğümüz ikinci önemli sonuç ise, “tedavi” (treatment), “iyileştirme” (cure) gibi bugün anlamı yeterince net olmadan kullandığımız kavramların yanı sıra tıpsal işlemleri değerlendirmek için bir de “hoşnutluk” gibi bir kavramın gerekip gerekmediğidir. Kelimenin etimolojik anlamının ve sözlüklerin sürekli değindiği “hoşnutluk” anlamına çağdaş tıpta yeterince yer verilmemesi, plasebo etkisini anlamak açısından gerçekten şansızlıktır. Bizce “iyileşme beklentisi”nden söz edebiliyorsak, “hoşnutluk”tan da bahsetmek zorundayız. Kaldı ki haz ve hoşnutluk gibi kavramlar, bugün sinirbilimde (neuroscience) bile bilimsel bir kullanıma kavuşmuşlardır.

“Tedavi”, “iyileştirme” gibi kavramların yanı sıra “hoşnutluk” kavramının da tıpsal işlemleri değerlendirmede kullanılması gerektiğini şu sorulara yanıt ararken daha iyi görebiliriz: Bugün tüm çağdaş hekimler, bırakın binlerce yıldır süregelen geleneksel tedavileri, daha birkaç on yıl önceki tedavilerin bile hastalara faydadan çok zarar verdiği inancını taşımıyorlar mıdır? Bu türden sorulara verilen yanıtlarda “hoşnutluk” kavramının oldukça açıklayıcı, ufuk açıcı bir işlevi olacaktır. Elbette yukarıda da belirttiğimiz gibi “hoşnutluk” kavramı açıklayıcı bir işlev kazandıkça plasebo etkisini de açıklama şansı gündeme gelecek - ve plaseboya dair onyıllardır süregelen tartışmların belki de bir kısmı son bulacaktır. Fakat o tarihe kadar bu tartışmaların devam edeceğini beklemek, plaseboya dair bilinmezlerin doğal sonucu olarak makul bir sonuç olacaktır.