Sperm DNA hasarının temelinde, spermatogenezin (sperm oluşumu) geç döneminde DNA tamir mekanizmalarının azalması yatmaktadır. Ayrıca spermatogenez sırasında hücrelerin apoptozis (yıkım) yeteneklerini kaybetmeleride genetik hasara yol açmaktadır. Spermatozoadaki (sperm hücresinin son hali) DNA hasarı nedenleri ve mekanizması hakkında günümüzde yeterli bilgi birikimi bulunmasa da üzerinde durulan üç temel mekanizma; sperm kromatin paketlenmesinde meydana gelen hasar, başarısız apoptozis ve oksidatif strestir.

Sperm kromatin yapısı DNA ve sperm nükleer proteinleri arasındaki ilişkiyi sağlamak amacıyla sıkı bir biçimde paketlenmiştir. Bu proteinler ağırlıklı olarak bazik özellik gösteren protaminlerden oluşur. Sperm DNA’ları sıkı ve düzenli şekilde protaminler etrafında sarmalanmıştır. Ayrıca infertil erkeklerde %5-%15 oranında protamin eksikliği olduğu gösterilmiştir.

Fragmantasyon hasarı yaşla birlikte artar, üreme yıllarında başlar ve 20 ila 60 yaşları arasında iki katına çıkar. Bu ilişki, oksidatif strese daha fazla maruz kalmaya, kusurlu sperm kromatin paketlemesine ve yaşlanmayla birlikte ortaya çıkan düzensiz apoptoza bağlanmıştır. Başka hasarı arttıran neden olarak, artan intratestiküler sıcaklık ve oksidatif stres ve apoptoz ile sonuçlanan renal ve adrenal metabolitlerin retrograd akışı yoluyla testiküler hasarı indükleyen varikosel yer almaktadır. [Genitoüriner enfeksiyonlar ve bunu izleyen lökositospermi spermde fragmantasyon hasarını yükseltir. Testis kanseri ve diğer maligniteleri olan erkeklerde de fragmantasyon hasarında artış bildirilmiştir .

 Spermatogenez sürecinde germ hücre (kök hücre) popülasyonunu, sertoli hücreleri (destek hücreleri) tarafından destekleyebilecek sayıya indirmek ve anormal spermatozoaları seçerek yok etmekle görevlidir. Yaşam boyunca hasarlı ya da mutasyona uğramış hücreler apoptozisle seçilerek yok edilirler. Apoptozis normal kabul edilen fizyolojik bir süreç olup aşırıya kaçması sperm sayısında azalma ve dolayısıyla infertiliteye neden olabileceği düşünülmektedir.

Obez erkekler normal kilolu veya aşırı kilolu erkeklere kıyasla daha yüksek hasar seviyelerine sahiptir. Artan skrotal sıcaklık, endokrin dengesizlik ve kronik sistemik inflamasyonun, obeziteyi değişen sperm fonksiyonu ve azalan doğurganlık potansiyeli ile ilişkilendiren mekanizmalar olduğuna inanılmaktadır. Gerçekten de, çalışmalarda kilo kaybı ile genel doğurganlıkta önemli iyileşme olduğunu göstermiştir. Diyabetli erkekler, ileri glikasyon son ürünlerinin oluşumu ile bağlantılı olarak oksidatif stres nedeniyle daha yüksek fragmantasyon hasarı görülmektedir.

Kriptorşidizm (inmemiş testis), retraktil testis ve varikosel gibi fiziksel anormalliklerin yanı sıra akut ateşli hastalıklar ve sedanter yaşam tarzları da hasarı tetiklenmektedir.

Bazı çalışmalar hava kirliliği ile fragmantasyon hasarının arttığını gösterirken; diğerleri bir fark bulamamıştır. Kurşun, kadmiyum, fenvalerat (sentetik insektisit) ve organofosforlu pestisitler gibi ağır metallere maruz kalmak DNA hasarına neden olabilir. Mesleki toksinlerin etkisi maruziyetin yakınlığına ve süresine bağlıdır. Sentetik kauçuk veya polyesterlerde bulunan Bisfenol A ve stiren de sperm DNA bütünlüğünü değiştirmektedir.

Sigara içmek, nikotin, kadmiyum, kurşun ve benzopiren gibi tütün metabolitleri nedeniyle DNA bütünlüğünü olumsuz etkiler. Alkol tüketimi de hasarı artırabilir ve apoptoza neden olabilir.

Bir ya da birden fazla eşleşmemiş elektronu bulunan atom veya moleküller, serbest radikaller olarak tanımlanmaktadır. Reaktif oksijen radikalleri (ROS) ileri derecede reaktif oksijenlenmiş ajanlara sahip serbest radikaller sınıfıdır. ROS, sperm plasma membranında lipid peroksidasyonuna neden olarak sperm fonksiyonu ve fertilizasyonda görevli bazı protein aktivitelerinin değişmesine, tek iplik ve çift iplik DNA hasarına neden olurlar. Anormal semen parametrelerine sahip erkeklerde sperm DNA’sı lökosite (akyuvar) bağlı ROS hasarına karşı daha duyarlıdır. Semendeki lökosit konsantrasyonunun 3 milyon/ml’yi geçmesi durumunda fertilizasyonda anlamlı derecede bozulmaların meydana geldiği gözlenmiştir. Sigara ayrıca önemli bir ROS kaynağıdır. Özellikle cep telefonlarından gelen elektromanyetik dalgalar mitokondriyal ROS üretimini artırarak DNA hasarına neden olur