Prostat kanseri, ülkemizde erkeklerde 2. en sık, bazı ülkelerde ise en sık görülen kanserdir. Prostat kanserini teşhis etme ve evrelemenin yanı sıra tekrarlayan hastalık açısından takipte görüntüleme yöntemleri büyük önem taşımaktadır. Tanı sonrası yapılan tetkikler sonrasında tedavi seçenekleri belirlenir. Cerrahi, radyoterapi, hormon bazlı tedaviler ve hastalığın ileri evrelerinde kemoterapi, immünoterapi uygulanan tedavi yöntemleridir. Radyonüklid tedaviler ise hormon bazlı tedavilere direnç gelişen; lenf nodu ya da kemik, akciğer gibi uzak organlara yayılım oluşturmuş metastatik prostat kanserli hastalarda kullanılmaktadır. Sistemik radyonüklid tedavi (atom tedavisi olarak bilinir), hedefe yönelik (moleküler = akıllı) bir tür radyasyon tedavisidir. Bilinen radyoterapinin aksine hastaya dış radyasyon kaynağından (eksternal) belirli bir alana uygulanan ışınlama yerine, damar ya da ağız yolu ile verilen radyoaktif maddelerin vücut içinde (internal) tüm tümör odaklarına dağılması ve tümünün eş zamanlı hedefe yönelik radyasayon tedavisi olarak ifade edilebilir. Kanser hücrelerini hedef alan radyoaktif ilaç, hedeflenen tümör odaklarını bulur ve eş zamanlı tümünün radyasyon ile tedavisi gerçekleşir. Kullanılan radyoaktif maddenin yarı ömrü ile ilişkili olarak günler ve haftalarca bu radyasyon tedavisi hastanın kendi vücudu içinde gerçekleşir. Hedefe yönelik bu tedavilerde hedef dışında kalan doku ve organlarda radyasyonun zararlı etkileri sınırlıdır. Tümörün belli molekülleri hedef seçilerek gerçekleştiğinden hedefe yönelik, bireyselleştrilmiş radyasyon tedavisi olarak tanımlanabilir. Her kanser türünde normal dokulara zarar vermeyip tümör hücrelerinde öldürücü etki oluşturabilecek moleküler radyonüklid tedavi seçeneği bulunmamaktadır. Kanser dokusunda yoğun şekilde bulunan, normal hücrelerde olmayan ya da çok az bulunan hedef ve bu hedefe ulaşabilecek radyoaktif madde ile birleşebilme özelliğinde molekül söz konusu ise bu tedavi mümkündür. Her geçen gün yeni moleküller ve yeni radyonüklid tedavi seçenekleri keşfedilmektedir. En eskisi tiroid kanseri ve bazı guatrların tedavisinde 1980’lerden bu güne kullanılan radyoaktif iyottur (iyot-131). Metastatik prostat kanserinde, hedefe yönelik radyonüklid tedavi konusunda birden fazla seçenek bulunmakta ve 5 yılı aşkın zamandır uygulanmaktadır.   Kan dolaşımındaki erkek cinsiyet hormonları (androjenler) prostat kanserinin büyümesi, hücre çoğalma ve yayılması üzerine etki edebilir. Bu nedenle prostat kanseri tedavisinde androjen düzeyini azaltmaya yönelik tedaviler yaygın olarak kullanılmaktadır. Androjen baskılayıcı tedavilere karşın ilerlemeye devam eden prostat kanseri, ‘kastrasyona dirençli prostat kanseri’ olarak ifade edilir ve sıklıkla hastalığın kemiğe yayılması söz konusudur. Hastalığın kontrolü ve oluşabilecek ağrı yakınmasının hafifletilmesi için kemoterapi, immünoterapi, radyoterapi, 2. kuşak hormon bazlı tedavilerin başlanması gerekmektedir. Bu dönemde, hormon dirençli metastatik prostat kanseri olarak ifade edilebilecek hastalık aşamasında radyonüklid tedaviler de seçenekler arasında yerini almıştır.   METASTATİK KASTRASYON DİRENÇLİ PROSTAT KANSERİNDE SİSTEMİK RADYONÜKLİD TEDAVİLER   KEMİK HEDEFLİ RADYONÜKLİD TEDAVİ:   Kemik metastazı içinde ve çevresinde oluşan yeni kemik dokusunu hedeflerler. Kemik dışındaki organ ya da dokulara yayılım yok ise aşağıdaki moleküler radyonüklid tedaviler ağrıyı gidermek ve kemiğe yayılmış kastrasyona dirençli prostat kanserini tedavi etmek için kullanılmaktadır:   Lutesyum-177 EDTMP Radyum-223 diklorür Stronsiyum-89 klorür Samaryum-153 Diğerleri…   Kemik hedefli radyonüklid tedavi damar yolu ile uygulanır ve belirli periyodlarla tekrar edilebilir. Yapılan çalışmalar ve klinik tecrübelerimiz bu tedavinin ağrıyı azaltma ya da tümüyle gidermede etkili olduğunu göstermiştir. Çok iyi tolere edilebilen bu tedavilerin en yaygın yan etkisi kan hücrelerinde azalmadır. Ancak uygun doz planlaması ile bu yan etkinin seviyesi azaltılabilir ya da geliştiğinde tedavisi mümkündür. Radium-223 diklorür, yaydığı radyasyon türü nedeniyle diğerlerinden farklıdır. Beta parçacıkları yayan Lutesyum-177, Stronsiyum-89 ve Samaryum-153'ün aksine, Radyum-223 alfa parçacıkları yayar. Alfa parçacıkları, beta parçacıklarından daha kısa mesafede çok daha yüksek enerji ile radyasyon etkisi oluşturur. Etki menzilinin kısa oluşu kan hücreleri üzerindeki yan etkileri azaltırken, yüksek radyasyon enerjisi tedavi etkinliğini arttırır, DNA kırıklarına neden olarak tümör hücrelerini öldürür. Radyum-223’ün kemik metastazlı prostat kanserinde yaşam süresine katkısı olduğu kanıtlanmıştır.   PROSTATA ÖZGÜ MEMBRAN ANTİJENİ (PSMA) HEDEFLİ RADYONÜKLİLD TEDAVİLER Prostata özgü membran antijeni proteini (PSMA), prostat kanseri için bir biyobelirteçtir. Hastalığın birçok türünde kanser hücrelerinde normal prostat dokusundan çok daha yüksek düzeylerde bulunur. Prostat dışı doku ve organlardaki düzeyi ise sınırlıdır. Prostat kanser hücrelerindeki bu benzersiz özellik nedeniyle PSMA radyonüklid tedavi ve görüntülemede ideal bir hedef moleküldür. Radyoaktif madde ile işaretlenmiş PSMA; prostat bezinde bulunan tümör yanı sıra lenf bezleri, kemikler, akciğer, karaciğer ve diğer uzak yayılım odaklarının tümünün görüntülenmesi ya da tedavisine imkân tanır. PSMA, pozitron yayan Galyum-68 ya da Flor-18 gibi radyonüklidler ile işaretlendiğinde Pozitron Emisyon Tomografisi tarayıcıları ile prostat kanserine ait tümöral dokular yüksek duyarlılık ve özgüllükte görüntülenebilmekte; beta ışını yayan Lutesyum-177 ya da alfa partikülü yayan Aktinyum-225 ile işaretlendiğinde terapötik radyasyon etkisi ile tüm tümöral dokuların özgül ve hedefe yönelik tedavisi yapılabilmektedir. Tedavi ve görüntüleme için ortak hedef olan moleküllere ‘teranostik’ adı verilmektedir. Teranostik tıp dünyasında yeni gelişmekte olan bir alandır. Tümöre özgül bir ilaç ile görüntüleme yaparak tümör ve metastazlarının saptanması, ilacın nereye ne düzeyde ulaşacağı ve hastalıklı dokuyu etkileme gücü önceden bilinen yine özgül bir ilaç ile tedavi edilebildiği bir yaklaşımdır. Bu yaklaşım, geleneksel tıptan kişiye özgü çağdaş tıp uygulamalarına geçiş yapılmasını sağlamaktadır. Birçok tıbbi işlem ve ilacın olduğu gibi radyonüklid tedavilerin de bazı yan etkileri bulunmaktadır. Ancak çok ileri yaşlarda dahi tolere edilebilen güvenli tedaviler olup faydaları potansiyel risklerinden çok daha fazladır. Tedaviye uygunluk kararı kan testleri dışında PSMA hedefli PET-BT ile verilir. Kanser odaklarının PSMA hedefli ajanları belirli bir seviyede tutuyor olmaları tedavi başarısı ve etkinliği için çok önemlidir. Lu-177 PSMA tedavisi; metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserini tedavi etmek için, giderek daha fazla kullanılan yenilikçi ve etkili bir tedavidir. Genellikle, hormon bazlı tedaviler, kemoterapi gibi standard yöntemlere yanıtsız kalan ya da hastaların bu tedavileri tolere edemediği durumlarda uygulanmaktadır. Ancak hastalığın çok ileri safhalarına ulaşmadan başarı oranları artmaktadır. Bu tedavi ile tümör ve metastazlarının boyutlarının küçülmesi, hücre çoğalmasının önüne geçilmesi yanı sıra hastalığın neden olduğu ağrı vb. bulguların giderilmesi ya da azaltılması mümkün olmaktadır. Hastalığın yaygınlığı ve tümör dokusundaki PSMA seviyesi ile hücrelerin radyasyon duyarlılığı değişkenlik göstermekle birlikte % 40-70 hastada anlamlı etkinlik sağlanabilmektedir. Çoğu prostat kanseri türünde, tedavi için gereken seviyelerde yüksek PSMA düzeyi mevcuttur. Lu-177 PSMA tedavisi öncesinde yapılan Ga-68 PSMA PET/BT ile tümör ve metastazlarının istenen düzeyde PSMA reseptörü taşıyıp taşımadığı belirlenir. Lu-177, tedavi edici etkisi olan beta ışını yayan radyoaktif bir elementtir. Lu-177 PSMA damar yoluyla verildiğinde PSMA reseptörünün yüksek düzeyde bulunduğu tümör odaklarına ulaşır. Tümör hücresine bu şekilde PSMA aracılığı ile bağlanmış olan Lutesyum-177 radyasyon etkisi ile kanser hücrelerini yok eder. PSMA kanser hücrelerinde normal dokulardan en az 1000 kat kadar yüksek olduğundan vücudun diğer alanları çok daha az radyasyona maruz kalır. Lutesyum-177 PSMA, damar yolundan yaklaşık yarım saat süre içinde infüzyon yolu ile uygulanmaktadır. Merkezlere göre değişmekle birlikte özel izolasyon odasında 1 gece yatmayı gerektirebilir. Tedaviden sonraki ilk 12 saatte büyük miktarda radyoaktivite idrar yoluyla atılır, tümör odaklarına tutulan kısım ise terapötik etkinliğini başlatmış olur. Tedavi 6 – 8 hafta aralıklar ile 2-6 kür uygulanır. Olası yan etkiler; bulantı, ağız kuruluğu, yorgunluk, halsizlik, iştah azalması, böbrek fonksiyonlarında azalma ve özellikle kemik lezyonları yaygın olan hastalarda kemik iliğinin baskılanması sonucu kan hücresi üretiminde geçici azalmadır. Yan etkiler sıklıkla tolere edilebilir ve yönetilebilir seviyededir. Uygun hasta seçimi ve uygun tedavi dozu planlaması yan etki gelişmesi açısından çok önemlidir. En sık yan etki hafif bulantı ve ilk 1-2 hafta halsizlik, iştahsızlık gibi yaşam konforunu çok bozmayacak düzeyde yakınmalardır. Aktinyum-225 PSMA Tedavisi; etki mekanizması açısından Lutesyum-177 PSMA tedavisi ile aynıdır. PSMA hedefli olan bu tedavide farklı olarak alfa ışını yayan Aktinyum-225 kullanılmaktadır. Kısa menzilli ancak yüksek enerji seviyesinde olan alfa ışınları tutuldukları bölgede çok yüksek terapötik etki ile tümör hücrelerinde çift zincir DNA kırıkları oluşturarak hücre ölümüne sebep olurken yakın komşuluklarında olan sağlam dokulara zarar vermezler.  Ac-225 PSMA ile ilgili ilk klinik deneyimler; % 63-70 olguda %50’den fazla PSA yanıt oranı ile ümit verici tümör yok edici etki, 10-15 aylık tedavi yanıt süresi ve hastaların yaklaşık %10’unda tam remisyon göstermiştir. Lu-177 PSMA ile Ac-225 PSMA’nın aynı klinik durumlarda uygulandığı karşılaştırmalı çalışmalar yapılmadan, bir ajanın diğerine üstün olduğunu söylemek mümkün değildir. Ancak beta radyasyonuna oranla çok daha kısa menzile sahip alfa partikülü yayan Ac-225 PSMA’nın belirli klinik durumlarda, daha avantajlı olduğu konusunda elimizde yeterli ön kanıt mevcuttur. Bu durumlardan ilki, yaygın kemik metastazı olan olgularda, komşu sağlıklı kemik iliği hücrelerinde radyasyonun zararlı etkisinin azaltılmasıdır. Diğeri ise, daha öncesinde uygulanan tedavilere olumlu yanıt vermiş olgularda veya erken evre hastalık durumunda, mevcut çok küçük, mikroskobik metastaz odaklarının yok edilmesidir. Lu-177 PSMA’ya yetersiz yanıt veren ya da direnç gelişen hastaların tedavisinde de Ac-225 PSMA ile umut verici sonuçlar alınmaktadır. Prostat kanserinde her geçen gün keşfedilen yeni tedavi seçenekleri, yaygın metastatik hastalıkta dahi uzun yaşam süresi sağlayarak diğer kanser türleri için de umut ışığı olmaktadır. Sağlıklı günler dilerim.   Prof. Dr. Özgür ÖMÜR